En 1942 Harry Klinefelter y sus asociados Edward Reifensten y Fuller Allbright en el Massachussets General Hospital de Boston publicaron una descripcion de 9 pacientes de sexo masculino de 17 a 38 años de edad con ginecomastia bilateral, testículos pequeños, aspermatogénesis y aumento de FSH. Propusieron además que en estos pacientes existía una deficiencia de una hormona testicular que regulaba la concentración de las gonadotropinas hipofisarias a la que llamaron hormona X o inhibina. En 1956, 7 hombres con cromatina sexual femenina o cuerpos de Barr en la mucosa oral y tejido epidérmico, fueron descriptos por 2 grupos. Fenotipicamente tenían características que Coincidían con las descritas por Klinefelter. Los grupos postularon que las células tenían 2 cromosomas X y sugirieron que estos hombres tenían cariotipo XXY. No fue hasta 1959 que Jacobs y Strong reportaron 1 paciente masculino con disgenesia gonadal, ginecomastia, testículos pequeños, poco crecimiento de vello facial y voz aguda con 47 cromosomas con cariotipo 47 XXY y se estableció entonces el cariotipo característico de los pacientes con S de K.

El cromosoma adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error de disyunción durante la gametogénesis de alguno de los padres, originando gametos con 24 cromosomas debido a un cromosoma “X” supernumerario. Un 56% de individuos 47, XXY se debe a no disyunción materna (el cromosoma “X” supernumerario proviene de la madre), el 44% son debidos a errores en la meiosis paterna como ocurren las trisomías autosómicas; la no disyunción se relaciona con edad materna avanzada. La anomalía cromosómica puede originarse también por un error durante las divisiones mitóticas del cigoto, produciendo así los casos de mosaicismo.

A veces cuando el óvulo y espermatozoide se forman, ocurre un error y los pares de cromosomas no se separan, resultando un óvulo o espermatozoide que tienen solo 22 cromosomas, mientras que otros tienen 24. (5) En términos generales, un óvulo formado durante una meiosis anormal, contiene una copia extra de un cromosoma X (24 cromosomas en total), por fallo en la disyunción de los cromosomas. Un espermatozoide que contiene un número normal de cromosomas (23) fecunda a éste óvulo, como resultado, se forma un cigoto con una copia extra del cromosoma x (47 cromosomas).

En esta imagen se aprecia un cariotipo masculino que presenta síndrome de Klinefelter.

Talla alta: es propia del síndrome de Klinefelter en la edad de la adolescencia, pero no lo es en la época prepuberal de forma habitual. Las proporciones corporales son eunucoides, con aumento desproporcionado de las extremidades inferiores y con inversión del cociente: segmento superior/inferior. Cuando este cociente es inferior a 1 en la edad puberal, sugiere fuertemente la existencia de un SK si se asocia a un cuadro de hipogonadismo aunque sea leve. La velocidad de crecimiento suele aumentar a partir de los 4 – 5 años, y se adopta ya en la infancia un cierto hábito eunucoide. La edad ósea es normal ó poco retrasada, coincidiendo con el marcado retraso de otras variantes benignas de retraso puberal. Se presume que este aumento del tamaño de las extremidades inferiores se debe a una falta de cierre de la placa epifisiaria. Alteraciones genitales: Los testes pequeños y duros en la edad prepuberal, pueden presentarse en ocasiones, siendo por el contrario un hallazgo típico pasada la adolescencia. La presencia de criptorquídea, micropene, hipospadias etc y a veces un fenotipo peculiar, puede orientar al diagnóstico. En la edad puberal, la atrofia testicular es un signo constante, los testes son pequeños y su tamaño va involucionando con el tiempo, contrastando con un desarrollo normal del pene y del relativamente normal desarrollo puberal. La histología del testículo demuestra atrofia testicular con hialinización de los túbulos seminíferos. Ginecomastia: Está presente en un elevado nº de casos (más del 60%), siendo el riesgo de neoplasia mamaria 20 veces superior al de la población normal. La cual se produce por un aumento de estradiol debido a la aromatización de testosterona librea a estradiol lo cual va a producir un hiperplasia interductal. Desarrollo intelectual: la inteligencia en general suele ser normal, ó “bordeline”, especialmente es el área verbal la más precoz y afectada, lo que condiciona dificultades de aprendizaje y en general peor rendimiento escolar. Alteraciones hormonales: En la edad prepuberal, tanto el nivel de gonadotrofinas como de testosterona se encuentran en rango normal, tanto basal como tras estímulo. En la pubertad se va estableciendo ya respuesta propia del hipogonadismo hipergonadotrópico, especialmente el nivel de FSH que se eleva de forma llamativa. Infertilidad: Se produce por pérdida de las células de Sertolli encargadas de la gametogénesis.

En ésta imagen se puede apreciar las características clínicas del S. 47XXY

En esta imagen podemos apreciar la frecuencia en q se presentan las características clínicas del Síndrome de Klinefelter.

El cariotipo en mosaico más frecuente en el síndrome de Klinefelter es 46,XY/47,XXY, que se presenta en 6% de los casos. En estos casos, un porcentaje de sus túbulos seminíferos contienen espermátides en maduración, lo cual explica los casos raros de fertilidad en este grupo de pacientes. (2,10) El mayor número de cromosomas X en estos cariotipos aumenta la intensidad de las alteraciones del fenotipo y acarrea un evidente retraso mental. (8,10) La presencia de más de un cromosoma Y tiende a relacionarse con comportamiento agresivo antisocial y acné macronodular. (9)

48XXYY Estatura alta. Tienen fascie eunucoidea con piernas largas, bajo vello corporal, testículos y pene pequenos, hipogonadismo hipergonadotropico y ginecomastia. Estos pacientes van a tener una patología vascular que puede llevar a ulceras y varices en miembros inferiores. El IQ de estos pacientes suele estar entre 60 y 80 por lo que pueden desarrollar problemas del lenguaje y una conducta un poco más afectada que los pacientes 47XXY. Suelen ser timidos pero pueden er agresivos compulsivos.

48XXXY Suelen ser de estatura alta , con hipertelorismo, puente nasal plano, sinostosis radio-cubital, clinodactilia del 5to dedo y pene y testículos pequeños con hipogonadismo hipergonadotropico. El IQ de estos pacientes suele ser entre 40 y 60 puntos con un retraso de lenguaje marcado severo. Su conducta suele ser inmadura y consistente con su IQ, no suele ser agresivos sino mas bien pasivos y cooperadores.

 49 XXXXY Estos pacientes son los más afectados. Ellos manifiestan microcefalia, baja estatura, hipertelorismo, puente nasal plano y fisuras parpebrales. Tambien pueden presentar una uvula bífida, hendidura palatina, afectación cardiaca (usualmente ducuts arterioso persistente) , sinostosis raio-cubital, genu valgum, clinodactilia del 5to dedo, hipotonía y genitales pequeños con hipogonadismo hipergonadotropico. Sus rangos de IQ van de 20 a 60. Suelen ser timidos y amistosos, con episodios de irritabilidad, baja tolerancia a la frustración y dificultad de cambiar rutinas

Fotografía de dos sujetos: el de la izquierda con el cariotipo clásico 47,XXY del Síndrome de Klinefelter y el de la derecha con mosaicismo (XY/XXY). En el de la izquierda se observan proporciones eunucoides, distribución femenina de la grasa corporal, ginecomastia, pérdida de vello facial, púbico y corporal y pene y testículos pequeños. A la derecha, se observan características más androgenizadas, con mayor cantidad de vello corporal y testículos y pene más grandes.

Diagnóstico Diagnóstico prenatal: Esta patología puede ser diagnosticada realizando cariotipo a muestras obtenidas por medio de amniocentesis del líquido amniótico, dentro del screening prenatal de la madre.

Diagnóstico postnatal: El gold standard es el cariotipo en sangre periférica. (7) Hay que tomar en cuenta que las características físicas empiezan a ser notables a partir de la pubertad, en los niños hay que tener en cuenta las alteraciones en inteligencia, aprendizaje, lenguaje y comportamiento social.

Cariotipo en el cual se observa un cromosoma X adicional o supernumerario, sumando así los 47 cromosomas que se encuentran en individuos afectados por Síndrome de Klinefelter. (47,XXY).

Entre los datos de laboratorio tenemos: Aumento de FSH, LH y estradiol Niveles bajos de testosterona Gonadotropinas en orina aumentadas por función anormal de células de Leydig (7) A la derecha, gráfico que ilustra como la alteración de las gónadas masculinas, provoca desbalances hormonales en los pacientes con Sind. de Klinefelter, las cuales pueden ser datos importantes para apoyar el diagnóstico.

Tratamiento médico: Se aconseja tratamiento precoz con testosterona depot, a partir de los 12 años de edad ósea, a dosis inicial de 50 mg cada 3 semanas, en especial en aquellos niños en los que se constata deficit de testosterona; aumentando progresivamente la dosis. Con ello se consigue mejor virilización, aumento de masa muscular y ósea, menos hábito eunucoide y mejor calidad de vida y de los aspectos psicológicos y de personalidad. Terapia psicomotriz y lenguaje: Esta terapia debe comenzar a principios de la infancia para evitar problemas de aprendizaje escolares y sociales. El tratamiento puede involucrar: -Terapia del habla -Servicios de educación especial -Apoyo y ayuda adicionales con el aprendizaje por parte de padres y maestros -Capacitación de habilidades sociales y asesoramiento psicológico

SÍNDROME DE KLINEFELTER KATHERINE AGUILERA HUGO ANDRADE DANIEL VELOZ UNIVERSIDAD CATÓLICA SANTIAGO DE GUAYAQUIL

HISTORIA Klinefelter et al (1942) Realiza estudio 9 pacientes Entidad caracterizada por hipogonadismo hipergonadotrófico, ginecomastia, azoospermia, hipoplasia testicular, hialinización de túbulos seminíferos e hiperplasia de células de Leydig.(3) 1956   Presencia de corpúsculos de Barr. Barr = XX Jacobs y Strong (1959)  Desorden cromosómico con cromosoma X extra (cariotipo 47,XXY).(3)

NOMBRES Y SINÓNIMOS

DEFINICIÓN

ETIOLOGÍA Error en la disyunción durante la gametogénesis de alguno de los padres

FUENTE: Genetic Science Learning Center (2009, November 21) Klinefelter Syndrome. Learn.Genetics. Retrieved November 21, 2009, from http://learn.genetics.utah.edu/content/disorders/whataregd/klinefelter/ PATOGÉNESIS

FUENTE: bp.blogspot.com/.../s1600-R/meiosis+NFGHRT.jpg

DESCRIPCIÓN CLÍNICA

FUENTE: blogs.clarin.com/genmolecular/files/klinefeltersyndrome

CARIOTIPOS ASOCIADOS A SÍNDROME DE KLINEFELTER FUENTE:Guizar, J. Genética clínica. Diagnóstico y manejo de las enfermedades hereditarias. 3ª edición. Editorial Manual Moderno. México. 2001. Cap. 9 pp 147

VARIANTES Variantes del Klinefelter son menos frecuentes(1) Variante más severa

Lenguaje y las habilidades de expresión disminuyen

Estatura alta. Fascie eunucoidea piernas largas bajo vello corporal testículos y pene pequeños hipogonadismo hipergonadotropico ginecomastia. Patología vascular El IQ 60 y 80 Tímidos /agresivos compulsivos. (1) 48XXYY FUENTE http://healthlibrary.epnet.com/GetContent.aspx?token=0d429707-b7

Estatura alta Hipertelorismo Puente nasal plano Sinostosis radio-cubital Clinodactilia del 5to dedo Pene y testículos pequeños El IQ 40 y 60 retraso de lenguaje marcado severo Conducta inmadura pasivos y cooperadores. (1) 48XXXY FUENTE: http://scielo.sld.cu/pdf/amc/v14n1/amc161410.pdf

) 49 XXXXY

hipertelorismo Puente nasal plano micropene Baja estatura

FUENTE: Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med. Vol. 158, junio 22, 1998 . pp. 1309-1314

DIAGNÓSTICO Diagnóstico prenatal: Amniocentesis y citogenética de líquido amniótico FUENTE: http://www.butler.org/healthGate/images/si55550976.jpg FUENTE: Nación .com, aldea globar Irene Rodríguez S. | irodriguez@nacion.com Publicado: 2009/11/22

Diagnóstico postnatal:

Fuente: http://images2.clinicaltools.com/images/gene/trisomyxxy.jpg

Fuente: http://www.netterimages.com/image/2916.htm Datos de laboratorio:

TRATAMIENTO

COMPLICACIONES

PRONÓSTICO

RECURRENCIA

BIBLIOGRAFÍA Klinefelter Syndrome and its variants. Dra. Jennie Visootsak et.al. King-Drews Medical center UCLA Disponible en : http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-KS.pdf Sindrome de Klinefelter en el recien nacido: Variabilidad Fenotipica.Monica Rittler Et.al. http://www.sap.org.ar/staticfiles/publicaciones/correo/cor3_03/1075.pdf http://sindromedeklinefelter.es/downloads/klinefelter.pdf http://www.ifer.com.ar/ifer/sindrome_klinefelter.pdf Tori, C.; Roe, C. Síndrome de Klinefelter con deficiencia parcial de hormona de crecimiento. Revista Médica Herediana. Vol 10. No. 1. Perú. 1999. pp. 50 – 55. Disponible en: http://www.upch.edu.pe/famed/rmh/10-1/v10n1cc1.pdf Visootsak, J.; Graham, J. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006, 1:42. Disponible en: www.OJRD.com/content/1/1/42http://www.genetics.com.au/pdf/factsheets/fs31.pdf Barlow-Stewart, K. Klinefelter Syndrome – XXY syndrome. The Australasian Genetics Resource Book. 3ra edición. Junio 2007. pp. 1 – 3. Disponible en: http://www.genetics.com.au/pdf/factsheets/fs31.pdf Principios de Medicina Interna Harrison 17cap 343 Diagnostico y Tratamiento de Current 2008 Cap 26