Le Malattie del Connettivo e l’Occhio G. Addabbo, C. Matera USL TA P.O. Centrale- Stabilmento “S. G. Moscati” Struttura Complessa di Oftalmologia Taranto, 11.12.2010

Uveite Anteriore Uveite Intermedia Uveite Posteriore

Cos’è il Sistema Immunitario

Classificazione delle reazioni immunitarie Tipo I : Ig E mediata Tipo II: Mediata dal complemento Tipo III: Mediata da immunocomplessi Tipo IV: cellulo-mediata o ritardata

Tipo I Mediata da IgE. Si realizza quando un soggetto sensibilizzato viene in contatto con un specifico antigene. L’antigene si lega a 2 IgE ed il complesso ha elevata affinità per le mastcellule ed è capace di innescare la degranulazione delle mastcellule. La degranulazione delle mastcellule comporta liberazione di istamina. Es. di malattie oculari con reazione di tipo I: Congiuntivite allergica

Tipo II È una reazione autoimmune mediata dal complemento. Es. di malattia oculare con reazione di tipo II: Pemfigoide cicatriziale e Ulcera di Mooren

Tipo III La reazione di ipersensibilità è determinata dalla formazione di complessi antigene-anticorpo ( immunocomplessi) solubili che attraverso la circolazione si depositano in vari tessuti ed innescano la risposta infiammatoria Es. di malattie oculari sono: Sindrome di Stevens-Johonson, Infiltrati marginali della cornea, anello corneale di Wisley

Tipo IV È una reazione mediata dalle cellule in particolare dai linfociti T, a differenza della reazione di Tipo I che è immediata la reazione di tipo IV è ritardata e compare dopo circa 48 h. Es. di malattie oculari: Cheratocongiuntivite flittenulare, il rigetto di trapianto corneale, la dermatite da contatto, le allergie ad alcuni farmaci

Immunologia ed immunopatologia della superficie oculare Immunologia ed immunopatologia del bulbo oculare (Immunoprivilegio oculare)

La competenza immunologica dell’occhio

Le citochine sono una famiglia di proteine immunomodulatrici e di peptidi che agiscono come regolatori umorali della funzione immunitaria dell’organismo. Modulano l’attività funzionale di cellule e tessuti sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Esse consentono la comunicazione tra le cellule controllando la proliferazione cellulare, la differenziazione e la funzione. Sono rapidamente sintetizzate dopo un’attivazione cellulare e sono secrete da molte cellule in risposta ad una molteplicità di stimoli. Le citochine entrano in gioco nella risposta immunitaria, nella sorveglianza dei tumori, nell’infiammazione, nella riparazione dei tessuti, nell’ematopoiesi e nella differenziazione dei linfociti T nelle varie sottopopolazioni.

IMMUNO PRIVILEGIO OCULARE L’occhio è considerato un organo immunologicamente privilegiato. Ciò è dovuto all’esistenza di meccanismi immunitari di difesa che esercitano anche un controllo sull’infiammazione intraoculare garantendo così sia una immunodifesa ma preservando l’integrità della funzione visiva e dell’organo

I fattori che conferiscono questo immunoprivilegio all’occhio includono: la barriera emato-retinica, una scarsa rete di drenaggio linfatico dall’occhio nel sangue periferico, una ridotta espressione degli antigeni del sistema MHC sia di classe I che II sulle cellule dei tessuti oculari

Il Complesso Maggiore di Histocompatibilita’ (MHC) Gli antigeni leucocitari umani di gruppo A (Human Leukocyte Group A Ags [HLA])

Il Complesso Maggiore di Histocompatibilita’ (MHC) La capacita del sistema immunitario di differenziare il “self” dal “non self” è per lo più determinata dai prodotti del MHC i cui geni sono sul cromosoma 6, appartengono a quelli della superfamiglia delle Ig e sono soggetti a ricombinazione genica

Il Complesso Maggiore di Histocompatibilita’ (MHC) La classe I è composta da Ag HLA A,B,C I suoi prodotti sono presenti sulla superficie di tutte le cellule nucleate e sulle piastrine La classe II è composta da Ag HLA D,DR,DQ I suoi prodotti sono presenti su cellule B, macrofagi,cellule dendritiche cellule di Langherans, linfociti T attivati.

Associazioni HLA uveiti Artrite reumatoide: HLA DR4 /HLA DR1 Sindrome di Reiter HLA – B 27 Malattia di Behcet HLA – B 5 Retinocoroidopatia di Birdshot HLA – A 29 Uveite anteriore ed infezione da klebsiella con o senza spondilite anchilosante HLA –B27 o B7 che cross-reagisce con il B 27 (B7, Bw22, Bw 40 e Bw 42) Altri germi correlati ad uveiti e HLA B 27 : Yersinia, Clamidia S. di Vogt-Koyanagi-Harada HLA DR 4 e Dw15

La colonizzazione del distretto oculare ad opera delle cellule infiammatorie dipende da una “ up-regulation” di molecole responsabili dell’adesione cellulare. Tra queste : integrine, selectine, ecc. Queste molecole di superficie presenti sull’endotelio vascolare, permettono ai leucociti di sopraggiungere nell’occhio aderendo alla parete vascolare e transmigrando in esso attraverso l’endotelio stesso. Immunoprivilegio oculare nelle uveiti

Immunoprivilegio oculare nelle uveiti Nelle uveiti viene compromesso l’immuno-privilegio oculare cosi la componente cellulare dell’infiammazione infiltra i tessuti oculari e causa il danno. I leucociti sembrano legarsi a particolari molecole di adesione intercellulare tipo ICAM_1 ed invadono il comparto interno dell’occhio. Una volta che un numero sufficiente di cellule dell’infiammazione sono penetrate nell’occhio, i normali meccanismi che autolimitano la risposta immune vengono sopraffatti. Accanto a ciò sembra anche giocare un ruolo importante l’interazione Fas-Fas ligando.

Altri meccanismi che contribuiscono al controllo della risposta immunitaria dell’occhio sono: Inibizione del complemento: nei tessuti oculari sono state identificate molte proteine che regolano, in senso inibitorio, l’attivazione del complemento: MCP (Membrane cofactor protein) DAF ( Fattore accelerante il decadimento del complemento) CD59 La funzione di queste proteine regolatrici è quella di proteggere i tessuti intra - oculari dall’attività distruttrice del complemento

Delezioni di cloni cellulari : il “Fas ligand” è presente nell’iride, corpo ciliare cornea e retina. E’ noto, sia in vivo che in vitro, che l’espressione in un tessuto del “Fas ligand” provoca una delezione di cellule T Fas+ che arrivano nei tessuti e riconoscono l’antigene.

3. Deviazione immune. Indagini hanno dimostrato che le cellule “istoincompatibili” (linfoidi o tumorali) disposte nella camera anteriore evocano una risposta immunitaria sistematica che devia dal modello usuale. I topi iniettati con le cellule allogeniche del tumore in camera anteriore perdono la capacità di rifiutare gli innesti della pelle dal donatore allogenico; Questo fenomeno è chiamato ACAID, o deviazione immune relata alla camera anteriore. Un'applicazione potenzialmente importante di questo fenomeno è stata dimostrata nella regolazione del uveoretinite autoimmune sperimentale (UCE), in cui l'iniezione dell’ autoantigene in camera anteriore ha inibito l’uveite

Artriti e rischio di uveite Classificazione A. R. sec. (ILAR: International League of Association for Rheumatology ) e rischio di uveite

Manifestazioni Oculari dell’Artrite Reumatoide Occhio Secco: Cheratocongiuntivite secca Episclerite Sclerite nodulare Sclerite Posteriore Uveite anteriore: Iridociclite Uveite posteriore: vasculite Scleromalacia

Occhio Secco

Occhio Secco

Episclerite

Sclerite

Sclerite Nodulare

Sclerite

Sclerite posteriore

Sclerite posteriore

Scleromalacia

Ulcera marginale della cornea

Rigetto in trapianto di cornea

Uveite anteriore

Uveite Posteriore Coroidite Papilloflebite

Vasculite Retinica in Artrite Reumatoide

Artrite reumatoide e complicanze oculari con riduzione visiva Cataratta (da uveite cronica o uso di steroidi) : 19 – 81% Cheratopatia a bandelletta: 7 – 75 % Sinechie posteriori: 8-75 % Ipotonia oculare: 19% Glaucoma (da uveite cronica o uso di steroidi) : 8 – 38 % Edema Maculare (da uveite cronica) : 30 %

Cataratta

Cheratopatia a bandelletta

Sinechie Iridolenticolari ( Posteriori)

Edema maculare post-uveitico

Artrite reumatoide giovanile ed Uveite Uveite anteriore : 11-49% Uveite intermedia: 7.5-20% Uveite Posteriore: 22-68% Panuveite : 1-11.3% In proporzione le uveiti posteriori sono più frequenti In 1/3 dei casi c’è una severa compromissione del visus

Artrite reumatoide giovanile ed Uveite: gestione delle problematiche Malattia: cronica/ ricorrente /insidiosa Complicanze: frequenti Spesso quadro oftalmologico ben conclamato e misconosciuto al momento della diagnosi reumatologica Rischio di ambliopia

Artrite reumatoide giovanile ed Uveite: dilemma terapeutico Corticosteroidi: per via sistemica Ritardo di crescita per via locale Cataratta, glaucoma Immunosoppresori Spesso inadeguati Elevata tossicità sistemica Rischio chirurgico aumentato: Flogosi postoperatoria maggiore Deviazione risposta immune in caso di trapianto d’organo o tessuto

rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, relapsing polychondritis, Wegener’s granulomatosis, scleroderma, Behcet’s disease, inflammatory bowel disease (Crohn’s disease and ulcerative colitis), sarcoidosis, ankylosing spondylitis. Altre malattie reumatologiche che hanno manifestazioni oculari

Autoanticorpi: si possono legare alla superficie antigenica di cellule dei tessuti causando l’attivazione del complemento con citolisi e danno tessutale. Retinopatia Cancro-relata Granulomatosi di Wegener Poliarterite nodosa Immunopatologia delle vasculiti

Behcet's Disease Retinografia Fluoroangiografia

Retinopatia di Birdshot

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada

Poliarterite (Periarterite) Nodosa Retinografia

Vasculite Retinica (Eales' Disease) Retinografia Fluoroangiografia

Sarcoidosi Retinografia Istologia

Conclusioni L’occhio è un organo che per le sue peculiarità embriologiche, tessutali e funzionali appare coinvolto direttamente e/o indirettamente in moltissime malattie sistemiche siano esse malformative, metaboliche, vascolari, neurologiche, infiammatorie, allergiche, tossiche, infettive, tumorali o immunopatologiche. Il suo interessamento, con la compromissione della vista, rappresenta spesso uno dei primi motivi per cui un paziente si reca dal medico. Un suo disturbo, come la punta di un iceberg, spesso cela problematiche sistemiche di rilevante importanza clinica.

Ricordando la sig.ra Anna Antoniazzi l’associazione A.R.I.ANNA per il gentile invito i presenti per la cortese attenzione Ringrazio