Malattia dai molti aspetti,ruolo centrale della componente vascolare

Quando il processo evolve, si assiste alla necrosi tissutale che spesso necessita di un approccio chirurgico.

Quando la malattia avanza, si assiste alla manifestazione di fenomeni microemorragici e a un’ iniziale riduzione del numero di capillari per unità di superficie

Questa condizione rappresenta la fase attiva della malattia caratterizzata da perdita di capillari e formazione dei capillari giganti detti anche megacapillari

La condizione danno vascolare raggiunge la sua massima espressione quando, oltre alla perdita di vasi, si assiste ad una neoangiogenesi incontrollata e assolutamente inefficace

I

Non esistono differenze in termini di sopravvivenza tra scl-70+ o – Uguale x ana + o – La Aca positività invece sembra avere un fattore protettivo rispetto alla ACA negatività Mortalità maggiore nel sesso maschile

Infusione con pompa peristaltica x infusione o con comune deflussore con regolatore di flusso

Nel 2007, su un’importante rivista di dermatologia, viene pubblicato un lavoro che fa riferimento al Bosentan come terapia di soccorso in una paziente che non rispondeva a nessun trattamento. La paziente ha avuto una completa guarigione delle ulcere e, a due anni, non ha nessuna recidiva

La sclerodermia DR. M.G. RUGGIERO S.C. Medicina Interna Ospedale S. Marco GROTTAGLIE

La sclerodermia La sclerodermia è una malattia infiammatoria cronica del tessuto connettivo, caratterizzata da alterazioni della funzione e della struttura dei piccoli vasi sanguigni (capillari e arteriole) e da modificazioni legate alla deposizione nei tessuti di collageno (= fibrosi) Il termine sclerodermia infatti significa pelle dura.

La Sclerosi sistemica: una patologia multi organo

La sclerodermia Incidenza :0,06-1,9/100.000 Età di insorgenza: 35-65 anni Sesso :femminile (rapporto medio rispetto ai maschi 4:1)

La sclerodermia si distingue in base all’estensione dell’interessamento cutaneo

La sclerodermia –eziologia MULTIFATTORIALE Fattori genetici HLA DR 5 Fattori ambientali virus :cytomegalovirus ,parvo B19 Fattori tossici silice, protesi al silicone,polivinile,benzene,solventi organici,alcuni farmaci,olio di semi di colza adulterato

Piastrine

I cambiamenti patologici che caratterizzano la SSc derivano dai seguenti cambiamenti funzionali: -alterazioni immunologiche -vasculopatia funzionale e strutturale -fibrosi cutanea e viscerale progressiva Ipotesi Patogenetiche Vasculopatia Fibrosi Infiammazione/ Attivazione autoimmune Proliferazione fibroblasti Fattori Ambientali Suscettibilità genetica Adattato da Charles et al 2006

AECA AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoria L’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007

ET1/TxA2 PGI2/NO Disfunzione Endoteliale

Morelli S, et al. Am J Med. 1995;99:255. Livelli medi di ET1 nei pazienti sclerodermici rispetto ai controlli sani

ENDOTELINA 1 Vasocostrizione Ipertrofia Proliferazione Infiammazione Fibrosi

L’Endotelina è tra i primi mediatori prodotti nella cascata infiammatoria ET1 Am. J Phisiol Lung Cell Mol Phisiol - 2001 – Vol. 280 pp 659, 665

Meccanismi in gioco INFIAMMAZIONE RIMODELLAMENTO DELLA PARETE VASALE PROLIFERAZIONE

Occlusione Vascolare Proliferazione dei miociti e dell’endotelio Deposizione di Fibrina Fibrosi perivascolare Danno vascolare Ischemia tissutale Il danno vascolare M.Hasegawa: Arteriographic evaluation of vascular changes of the extremities in patients with systemic sclerosis. 2006 Clin. Lab. Invest.1159-1164

La sclerodermia: quadro clinico Fenomeno di raynaud

I pazienti affetti da Sclerosi Sistemica manifestano segni precoci di vasculopatia, in particolare il Fenomeno di Raynaud, molti anni prima della sclerosi cutanea e viscerale Elevati livelli di Endotelina sono rilevabili sia in stati precoci che tardivi di malattia Abraham D: How does endothelial cell injury start? The role of endothelinin systemic sclerosis. Artritis Research 2007

“il Fenomeno di Raynaud indotto tramite cold pressure test determina un incremento dell’Endotelina sierica. Lo squilibrio tra agenti vasodilatatori e vasocostrittori può rappresentare il fattore chiave per l’insorgenza del vasospasmo” Zamora RM et al. “Serum endothelin-1 concentrations and cold provocation in primary Rainaud’s phenomenon” The Lancet, Nov 10, 1990

Fenomeno di Raynaud PRIMITIVO SECONDARIO -età media di esordio intorno 14 anni -in ¼ dei casi, familiarità per fenomeno di Raynaud in parente di I° grado -sintomatologia meno intensa rispetto alla secondaria -simmetria attacchi ischemici -assenza di necrosi, ulcere, gangrena -assenza di causa nota di secondarietà -negatività ANA -età media di esordio intorno 30 anni circa -asimmetria crisi ischemiche -crisi intense, dolorose, con ulcere e necrosi locali -sintomi suggestivi per connettivite -positività ANA -anomalie capillaroscopiche

La sclerodermia: quadro clinico Dita a salsicciotto Telangectasie artralgie Dismotilità esofagea Interstiziopatia polmonare Ipertensione polmonare Crisi renale

La sclerodermia: marker sierologici predittivi di specifico interessamento d’organo KL-6 (Glicoproteina prodotta dalle cellule di tipo II dell’epitelio alveolare) Correla con il rischio di sviluppare interstiziopatia polmonare CD40L (Rilasciato dai linfociti T attivati) Correla con la comparsa di ipertensione polmonare e ulcere ischemiche NT-Pro-BNP Hanno alto valore predittivo nella comparsa di ipertensione polmonare (sensibilità 90%-specificità 90,3%) (marker per il monitoraggio della terapia)

VES,PCR,FIBRINOGENO Anemia Ipergammaglobulinemia FR Autoanticorpi specifici ANA ACA(anticorpi anticentromero) Anti-topoisomerasi I (anti Scl-70) Anti -RNA polimerasi I o III (ARA) Anti-fibrillarina Anti -PM-SCL La sclerodermia: sierologia

Occorre ridurre il ritardo con cui viene posta la diagnosi 6,1 anni dalla comparsa del f.di Raynaud 2,7 anni dall'esordio di altri sintomi sclerodermia: diagnosi Hudson M et alt. Arthritis Rheum 2007

Criteri classificativi della SCLEROSI SISTEMICA AMERICAN RHEUMATISM ASSOCIATION Arthritis Rheum 1980;23:581 Criterio maggiore Sclerodermia prossimale: simmetrico ispessimento ed indurimento della cute delle dita e della zona prossimale alle articolazioni MCF e MTF. Criteri minori Sclerodattilia: medesime alterazioni cutanee limitate alle dita 2.Ulcere cutanee ischemiche digitali 3. Fibrosi polmonare( pattern radiografico di interstiziopatia polmonare basale bilaterale; evoluzione verso pattern “favo d’api”) 1 criterio maggiore o 2 criteri minori

La sclerodermia: criteri diagnostici progetto europeo VEDOSS (Very early diagnosis of sistemic sclerosis- 2009) Studio osservazionale prospettico di coorte su 1000 pz Gruppo di controllo 200 pz con solo fenomeno di Raynaud, non associato a positività anticorpale la CAPILLAROSCOPIA, in questo gruppo, individuerebbe nel tempo i casi che potrebbero evolvere in Fenomeno di Raynaud secondario Centri EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and research group)

La Capillaroscopia è un esame ad elevato valore diagnostico e prognostico:

La sclerodermia: capillaroscopia

La sclerodermia:capillaroscopia Capillaroscopia nella norma Early SSc pattern Active pattern

La sclerodermia: criteri diagnostici Martucci –Cerinic M,e coll Ann rheum dis 2009 EULAR Scleroderma Trial and Research group

Indice prognostico per lo sviluppo delle ulcere digitali in relazione al quadro capillaroscopico (CSURI) N: numero totale di capillari nell’immagine dell’area periungueale M: numero dei megacapillari D: diametro del megacapillare piu grande espresso in micron DxM/N2 Se il risultato è un valore superiore a 2,94 c’è un’elevatissima probabilità che si sviluppino DU. Il test ha una sensibilità del 94,3%

Fattori prognostici nella sclerodermia Sesso maschile Razza negra Rapida diffusione e maggiore estensione della sclerosi cutanea comparsa ritardata del F. di Raynaud Anti-scl-70 Insorgenza di neoplasie

Fattori prognostici nella sclerodermia Polmone Ipertensione polmonare Cuore Rene Coinvolgimento GI

sclerodermia SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI Nella SSc Diffusa: 75% Nella forma limitata: 80-85% sopravvivenza a 12 anni/popolazione generale : 69,2% (Valentini et alt Curr Rheumatol Rev 2006)

La sclerodermia: terapia Aumentare la sopravvivenza Rallentare la malattia RITAGLIATA SUL SINGOLO PAZIENTE TERAPIA MEDICA Terapia di fondo:farmaci che modificano il decorso della malattia e prolungano la vita del pz (prevenzione della fibrosi e l’interessamento dei singoli organi) Terapia per le singole manifestazioni TERAPIA FISICA:per mantenere e sostenere il tono muscolare e la funzionalità articolare

La sclerodermia: terapia Danno vascolare: Fenomeno raynaud Ipertensione polmonare Nefropatia sclerodermica Infiammazione e susseguente fibrosi cutanea e viscerale L’immunità Prostanoidi Bloccanti i recettori per l’endotelina Inibitori della fosfodiesterasi V Ace inibitori Citosatici: Ciclofosfamide Imatinib mesilato (inibitore della tirosinchinasi ) Ciclofosfamide Methotrexate Prednisolone Azatioprina Studi in corso : Micofenolato Immunosoppressori +trapianto Di cellule staminali Farmaci biologici:infliximab, Rituximab,globuline antimonocita

La sclerodermia: terapia Fenomeno di Raynaud abiti caldi, Guanti,Calze Non fumare Evitare qualunque causa di stress Non usare :amfetamine o ergotamina,betabloccanti Calcio antagonisti:nifedipina e diltiazem Prostacicline :iloprost (analogo sintetico della prostaciclina naturale-PGI2) 0,5-2ng/kg/min x 6 ore x 5 giorni al mese x10 mesi/anno con miglioramento significativo nel numero e durata degli attacchi vasospastici Antagonisti dei recettori dell’endotelina: bosentan Inibitori delle fosfodiesterasi :sildenafil ,tadalafil Nitrati topici,SSRI,statine ecc….

Arch Dermatol 2007; Vol 67 pp 517-25

La gestione farmacologica del paziente con Sclerosi Sistemica e Ulcere Digitali attive giorni 0 30 60 * (Dosaggio 0,5-2 ng/kg/min)

Lo Skin Score è considerato un importante marker della severità della sclerodermia, risultando inversamente correlato alla sopravvivenza Krieg T: Skin disease: a cardinal feature of systemic sclerosis; Rheumatology 2009 vol 48 Ridurre il valore del Rodnan Skin Score, significa migliorare la prognosi del paziente

La sclerodermia :FKT L’ intervento riabilitativo sarà indirizzato a ritardare il più possibile il graduale deterioramento della funzionalità del sistema muscolo-scheletrico. L’intervento fisiochinesiterapico deve essere tempestivo e , come ogni programma di training, deve essere specifico ossia pianificato con metodologia e rigore, sulla base dei deficit del singolo

La sclerodermia :FKT

La sclerodermia :FKT APPARATO MUSCOLO SCHELETRICO CUTE

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