a | Multiple myeloma arises from a normal germinal-centre B cell. At least 30–50% of malignant multiple myeloma seems to arise from the benign plasma-cell neoplasm monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)4. It does not always pass through a period of smouldering myeloma. Initially, multiple myeloma is confined to the bone marrow (intramedullary), but with time the tumour can acquire the ability to grow in extramedullary locations (such as blood, pleural fluid and skin). Some of these extramedullary multiple myelomas can establish immortalized cell lines in vitro. The transition of MGUS to intramedullary multiple myeloma is manifested by increased numbers of multiple myeloma cells at multiple foci, and also associated angiogenesis and osteolytic bone destruction. b | The low proliferative index in a patient with MGUS. Bright red surface staining for syndecan identifies the plasma cells (10%), none of which stain for the brown nuclear proliferation marker Ki67. c | A bone-marrow biopsy stained for CD34, identifying the endothelial cells, and emphasizing the increased vascularity in multiple myeloma. d | A skull X-ray shows the classic 'punched-out' lytic bone lesions. Although the skull lesions are asymptomatic, extensive vertebral involvement causes compression fractures, resulting in pain and loss of height (5 cm on average by the time of diagnosis). e | A peripheral blood smear identifies circulating plasma cells in a patient with plasma-cell leukaemia

hypothesis on the angiogenic switch in multiple myeloma. Primary and secondary translocations in MGUS and smoldering myeloma respectively, together with chromosomal instability, lead to activation of oncogenes and inactivation of tumor-suppressor genes, which induce genes coding for angiogenic cytokines. Tissue hypoxia with consequent VEGF secretion, as well as activation of bone marrow stromal cells (BMSC) are additional events: the angiogenic switch occurs and parallels transition to multiple myeloma

Mieloma múltiple Dra. Judith Izquierdo medicina Interna

Mieloma múltiple Neoplasia de células plásmáticas caracterizada por lesión ósea , falla renal, anemia e hipercalcemia.

Clasificación de las gammapatias monoclonales Malignas Mieloma múltiple: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE y de cadenas ligeras (mieloma de Bence jones) Leucemia de células plasmáticas Mieloma no secretor: óseo solitario, extramedular, solitario y múltiple Enfermedades linfoproliferativas malignas Macroglobulinemia de waldenstrom Linfoma maligno Enf. De cadenas pesadas: γ, α, µ, δ Amiloidosis primaria/ con mieloma De significado indeteminado Benignas (IgG, IgA,IgM, IgD Asociadas a neoplasias de células no productoras de proteínas monoclonales

Etiologia ? Radiaciones ionizantes Infecciones virales Agentes tóxicos Factores genéticos

frecuencia MM constituye el 10% de todas las enfermedades hematologicas malignas (E.U.) México .. 3.7%

Patogenia Proliferación incontrolable de células plasmáticas que causan: Desplazamiento del tejido hematopoyetico normal de la m.o. y :. Pancitopenia Destrucción ósea Deficiencias inmunologicas:. Infecciones Sobreproducción de Ig condicionando hiperviscosidad, crioglobulinemia, amiloidosis e interferencia con coagulación Excreción de cadenas ligeras riñon produciendo IR

Cuadro clínico Dolor óseo intensidad variable Deformidad ósea, fracturas patológicas Lesiones osteolíticas (huesos cráneo) Aplastamientos vertebrales Osteoporosis Tumores óseos solitarios Manifestaciones neurológicas radiculares e intercostales, paraplejias, dolor ciatico

Cuadro clínico IRC (eliminación cadenas ligeras – proteinas bence jones) Hipercalcemia Deshidratación Hiperuricemia Amiloidosis

Cuadro clínico Sx hiperviscosidad Mielomas IgA Hemorragias mucosas Trastornos visuales con dilatación y segmentación de los vasos de la retina (salchicha), hemorragia y edema de papila Cefalea, vertigo, somnolencia, estupor y coma Distension de venas, lechos capilares, edema periférico Disnea, insuficiencia cardiaca congestiva Urticaria al frio, acrocianosis, prurito, parestesias y Raynaud.. Trombosis y gangrena

Cuadro clínico Manifestaciones hemorragicas: trombocitopenia, o interacción de la proteina monoclonal hiperpoducida por las proteinas de la coagulación o las propias plaquetas

Laboratorio Anemia de grado variable normo-normo. Eritrocitos en pilas de moneda (roleaux) VSG acelerada (hiperprotreinemia) Linfocitos inmaduras y cel. Plasmáticas anormales Células plasmáticas > 2000 mm3 : leucemia de células plasmáticas Medula ósea: infiltración de médula ósea por arriba del 15%

Laboratorio Estudio electroforético suero y orina Estudio inmunoelectroforético suero orina complementa el dx Examen de orina: proteinuria que puede deberse a excreción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (proteína de Bence jones) o de otras proteínas del suero ( albuminá, secundario a función renal)

Laboratorio Sedimento urinario: cilindros hialinos y degeneración tubular Hiperuricemia Hipercalcemia Elevación de UN, creatinina son indicativas de IR que complica el padecimiento

Diagnóstico HC Laboratorio: Citometría hepática completa Mielograma y biopsia de médula ósea Estudio electroforético de las proteínas del suero Inmunofijación del suero Cuantificación de inmunoglobulinas del suero Cuantificación de proteínas urinarias Electroforesis de las proteínas de la orina Inmunofijación en orina de 24 h concentrada Radiografías del esqueleto

Diagnóstico Determinación de microglobulina β2 en suero (niveles aumentados en proporción a la masa tumoral) Pruebas de funcionamiento renal y viscosidad del suero http://files.sld.cu/medicinainterna/files/2009/07/beta-2-microglobulina.pdf

Clasificación de la inmunoglobulina monoclonal Inmunofijación permite conocer el tipo de cadena pesada y ligera de la inmunoglobulina monoclonal

Factor K/B Incremento proteína 1 del macrófago Incremento niveles de IL6 y factor de crecimiento vascular endotelial

Criterios Diagnósticos de mieloma múltiple Criterios Mayores Plasmocitosis en médula ósea (>15%) con expresión de una clase de cadena pesada y ligera de Ig Componente M del suero > 3.5g/dl de IgG o > 2 g /dl IgA Excreción urinaria de cadenas ligeras > 1g/24h de una sola clase (κ o λ) Biopsia diagnóstica de plasmocitoma

Criterios Diagnósticos de mieloma múltiple Criterios menores A. menos de 15% de células plasmáticas en la médula, pero con predominio de una clase ligera de inmunoglobulina B. Componente M cuantitativamente inferior al indicado antes Lesiones líticas en huesos u osteopenia Rx inexplicable Disminución de Ig ( no del componente M) Anemia normocítica normocrómica inexplicable Concentraciones de microglobulina β2 en el suero > 4mg/L Hipercalcemia inexplicable Dx: 1 criterio mayor y uno menor o tres menores incluyendo A y B

Pronóstico Mielomas no tratados tienen supervivencia corta (7meses) QT: 2 – 4 años IR complica la evolución

Tratamiento Trasplante de células hematopoyéticas autólogas Talidomida, dexametasona, melfalán Alivio del dolor Bifosfonatos. Útiles para tratar la enfermedad ósea Dialisis en IR

Tratamiento mieloma múltiple