Hígado graso no alcohólico

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As shown in Panel A, hepatic fatty acids are normally esterified into triglycerides, some of which are exported out of hepatocytes as very-low-density lipoproteins (VLDL). The increased level of lipids, mostly in the form of triglycerides, within hepatocytes in patients with nonalcoholic fatty liver disease results from an imbalance between the enzyme systems that promote the uptake and synthesis of fatty acids and those that promote the oxidation and export of fatty acids.

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In Panel B, insulin resistance (owing to inhibition of tumor necrosis factor a [TNF-a], Rad, PC-1, eptin, and fatty acids) leads to the accumulation of fat in hepatocytes by two main mechanisms: lipolysis, which increases circulating fatty acids, and hyperinsulinemia. Increased uptake of fatty acids by hepatocytes leads to mitochondrial b-oxidation overload, with the consequent accumulation of fatty acids within hepatocytes. Fatty acids are substrates and inducers of the microsomal lipoxygenases cytochrome P-450 2E1 and 4A.47,48 The level of cytochrome P-450 2E1 is invariably increased in the liver of patients with steatohepatitis and may result in the production of free oxygen radicals capable of inducing lipid peroxidation of hepatocyte membranes.47 Extensive lipid peroxidation is also observed in transgenic mice in which the cytochrome P-450 2E1 gene has been knocked out, suggesting that cytochrome P-450 4A enzymes may have the principal role.48 Hyperinsulinemia resulting from insulin resistance increases the synthesis of fatty acids in hepatocytes by increasing glycolysis and favors the accumulation of triglycerides within hepatocytes by decreasing hepatic production of apolipoprotein B-100.

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Panel C shows the relation between microsomal v-oxidation, peroxisomal b-oxidation, and mitochondrial b-oxidation, as well as the regulatory role of peroxisome-proliferator–activated receptor a (PPAR-a) ligand. Microsomal v-oxidation of fatty acids generates dicarboxylic fatty acids, which are further degraded by peroxisomal b-oxidation. Peroxisomal b-oxidation generates chain-shortened acyl–coenzyme A. Very-long-chain fatty acids are converted to acyl–coenzyme A by the action of acyl–coenzyme A synthetase. Acyl–coenzyme A serves as a substrate for peroxisomal oxidation, but if left unmetabolized, it functions as a PPAR-a ligand. PPAR-a controls the induction of genes involved in microsomal, peroxisomal, and mitochondrial fatty-acid oxidation systems in liver, and it may also promote hepatic synthesis of uncoupling protein-2.49 The role of this protein in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease remains uncertain. It may help inhibit hepatocyte apoptosis, but it may also increase the vulnerability of fatty hepatocytes to subsequent injury when exposed to secondary insults such as endotoxin or TNF-a.

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In Panel D, mitochondrial reactive oxygen species promote progression from steatosis to steatohepatitis and fibrosis by three main mechanisms: lipid peroxidation, cytokine induction, and Fas ligand induction. Reactive oxygen species trigger lipid peroxidation, which causes cell death and releases malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxynonenal (HNE).52 MDA and HNE cause cell death; crosslink proteins, leading to the formation of Mallory’s hyaline53; and activate stellate cells, promoting collagen synthesis.54 HNE has chemotactic activity for neutrophils, promoting tissue inflammation.55 Reactive oxygen species also induce the formation of the cytokines TNF-a, transforming growth factor b (TGF-b), and interleukin-8. TNF-a and TGF-b cause caspase activation and hepatocyte death.56,57 TGF-b activates collagen synthesis by stellate cells54 and activates tissue transglutaminase, which cross-links cytoskeletal proteins, promoting the formation of Mallory’s hyaline. Interleukin-8 is a potent chemoattractant for human neutrophils.58 The TNF-a induced by reactive oxygen species further impairs the flow of electrons along the respiratory chain in mitochondria.59 Mitochondrial reactive oxygen species can deplete hepatic antioxidants, allowing accumulation of more reactive oxygen species.60,61 Mitochondrial reactive oxygen species cause expression of the Fas ligand in hepatocytes, which normally express the membrane receptor Fas.62 The Fas ligand on one hepatocyte can then interact with Fas on another hepatocyte, causing fractional killing.

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Dra. Judith Izquierdo Medicina Interna Hígado graso no alcohólico

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enfermedad de hígado graso no alcohólico La expresión se utiliza para describir diferentes cambios grasos hepáticos, que van desde esteatosis (una enfermedad benigna y no progresiva) hasta esteatohepatitis no alcohólica (que puede evolucionar a fibrosis y cirrosis No se han identificado características histológicas que pronostiquen la progresión de esteatosis pura a enfermedad fibrótica del hígado

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Definición Acumulación de grasa hepática, que excede 5 a 10% del peso del órgano, pero se estima como el porcentaje de hepatocitos afectados en el estudio de microscopia de luz

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Un reporte sugiere que el consumo limitado de alcohol protege contra la esteatohepatitis no alcohólica y diabetes. Se considera razonable la ingestión de 14 U/sem (20 g/día o casi dos copas de vino *El estudio de Nair y col.describe la producción endógena de alcohol en pacientes con hígado graso no alcohólico relacionado con el grado de obesidad. Alta prevalencia Vinculado con diversas características del síndrome metabólico UMBRAL DE CONSUMO DE ALCOHOL: Diferentes centros aceptan desde 14 hasta 28 unidades de etanol por semana (40 g/día en hombres y 20 g/día en mujeres), mientras que otros utilizan el valor de 7 U/sem (10 g/día), o menos.

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epidemiología Estados Unidos, la prevalencia de hígado graso no alcohólico en poblaciones no seleccionadas es de 3 a 23% En otras partes del mundo varía de 9ª 36.9% Esteatohepatitis no alcohólica de 1.2 a 6.3% Pacientes con diabetes … 63% Alteración de PFH, sin marcadores serológicos o bioquímicos de enfermedad hepática.. 66-90%

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epidemiología IMC Dos tercios de los pacientes con IMC igual o mayor de 30 kg/m2 y más de 90% de los casos con IMC mayor de 39 kg/m2 padece esteatosis El hígado graso no alcohólico aparece en 72 a 93% de los sujetos obesos y cuya prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica es de 12 a 25%, encontrando un hallazgo incidental de cirrosis hasta en 2%

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Factor de riesgo más importante: resistencia a la insulina

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Características demográficas Edad. Caso más temprano 27 meses Prevalencia se incrementa con la edad (40-50 años) Más temprana en genero masculino (40años) que femenino (60 años)

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Características demográficas Genero: mujeres mayor riesgo de evolucionar estadios avanzados de la enfermedad Raza Las preferencias étnicas son variables, con mayor prevalencia en sujetos caucásicos e hispánicos,en comparación con individuos de raza negra, lo que puede representar una variación en los patrones de referencia o diferencias genéticas, sobre todo en la distribución corporal de grasa o termogénesis metabólica

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Factores de riesgo para enfermedad hepática avanzada Hiperlipidemia Diabetes Edad Gravedad de la enfermedad Elevación de transaminasas (TGO/TGP) mayor a 1 IgA…?

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Supervivencia La supervivencia a cinco años en pacientes con hígado graso y esteatohepatitis no alcohólicos se estima en 67 y 59%, respectivamente, aunque la muerte puede acontecer por enfermedades comórbidas. Diferentes estudios revelan que el riesgo de hígado graso no alcohólico clase III y IV para evolucionar a fibrosis en cinco años es de 25% y para cirrosis de 15%.

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Etiología Enfermedad primaria Relacionada a alteraciones en la resistencia a la insulina (obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia y síndrome metabólico) Enfermedad secundaria Asociada a medicamentos, puente yeyuno-ileal y proteína trifuncional mitocondrial

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la obesidad se asocia con infiltración marcada del tejido adiposo por los macrófagos, cuyos cambios inhiben la capacidad del tejido adiposo para controlar los ácidos grasos plasmáticos no esterificados y contribuye a la función endocrina aberrante, con múltiples consecuencias en términos de disfunción metabólica, resistencia a la insulina y riesgo de enfermedad cardiovascular

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Criterios ATPIII Sx Metabólico 1) Circunferencia de la cintura (obesidad central) mayor de 102 cm en hombres y de 88 cm en mujeres. 2) Glucosa en ayuno igual o mayor de 110 mg/dL 3) Triglicéridos igual o mayor de 150 mg/dL 4) HDL menor de 40 mg/dL en hombres y 50 mg/dL en mujeres 5) Tensión arterial igual o mayor de 130/85 mmHg.

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Los genes significativamente subexpresados incluyeron las especies implicadas en el mantenimiento de la función mitocondrial (superóxido dismutasa cobre/cinc, aldehído oxidasa y catalasa, glucosa 6-fosfatasa, alcohol deshidrogenasa, factor TU de elongación, metilglutaril CoA, acil CoA sintetasa, oxoacil CoA tiolasa, ubiquitina fracción C3 del complemento y la proteína relacionada con fibrinógeno derivada de hepatocitos), lo que potencialmente contribuye a la alteración de la sensibilidad a la insulina y afectación de la función mitocondrial (capacidad disminuida para la dismutación de especies reactivas de oxígeno).

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Almacén energético Marrón blanco

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patogenesis

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Clasificación

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Cuadro clínico Asintomático Hepatomegalia Acantosis nigricans Dolor en CSD Elevación transaminasas

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Esteatosis hepatica severa

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Tratamiento Control de factores de riesgo

Summary: caracteristicas clínicas, diagnóstico, tratamiento

Tags: hígado graso esteatohepatitis no alcoholica

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