When interpreting a pedigree chart of a family with a disease like muscular dystrophy, it is important to consider two steps. The first is to determine if the disorder is autosomal or X-linked. If the disorder is X-linked most of the males will have the disorder because the Y-chromosome cannot mask the affects of an affected X-chromosome. A female can have the disorder, but it would be a very low percentage. For a female to be affected, she would have had to receive an affected gene from the mother and the father. This means that the father would have the disorder and the mother was a carrier. In an autosomal disorder, the disorder is not found on the X or Y chromosome. It is found on the other 22 chromosomes in the human body. This means that men and women have an equal chance of having the disorder. The mother and father can be homozygous dominant, heterozygous, and homozygous recessive. If a person is homozygous dominant, the person has two of the same dominant genes. For example if someone is homozygous dominant for being tall it may be represented as TT. Capital letter always represent a dominant gene. If a person is heterozygous, this person would have a dominant trait and a recessive trait. It may be represent as Tt. The dominant gene will mask the recessive gene, so the person is still tall. If a person is homozygous recessive, the person has two of the same recessive genes. For example if someone is homozygous recessive for height, it may be represented as tt. The tt would mean the person is short.

The second step is to determine if the disorder is dominant or recessive. It is important to find out if a disorder is dominant or recessive. For example, Huntington’s disease is a dominant disorder. If you have only one dominant gene you will have Huntington’s disease, which is a lethal disorder. The disorder does not show up until a person is in their middle ages such as 45. It will quickly decrease their motor skills and the brain will begin to deteriorate. If a disorder is dominant, one parent must have the disorder (either homozygous dominant (TT) or heterozygous recessive (Tt). Both parents do not have to have the disorder. One parent might not have the disorder or be a carrier. If a disease is dominant, it does not skip a generation unless one parent is heterozygous dominant (Tt) and the other parent is homozygous recessive (tt). In this case the child has a chance of not receiving the dominant gene. If the disorder is recessive, a parent does not have to have the disorder, but could still pass it to their offspring. This would happen when a parent is heterozygous recessive (Tt) and passes on the recessive (t) gene. This means this disorder can skip generations. An example of a recessive disorder would be sickle cell anemia.

Análisis de Pedigrees (genealogías)

¿Qué aportan los Pedigrees? Las tablas de Punnett sirve para organismos con descendencias numerosas y apareamientos controlados pero los humanos somos diferentes: 1. Familias poco numerosas (<20 hijos). . 2. Apareamientos incontrolados, con heterocigotos implicados 3. Dificultad para identificar el parentesco.

Objetivos del análisis de Pedigrees Determinar el tipo de herencia: dominante, recesiva, intermedia, ligada al sexo, autosómica,… Determinar la probabilidad de tener un hijo afectado en un determinado linaje.

Símbolos más comunes usados en genealogías

Categorías de herencia Autosómica recesiva Autosómica dominante Recesiva ligada al X Dominante ligada al X Ligado al Y Mitocondrial

Pasos para interpretar un Pedigree: ¿Es autosómica o ligada al sexo? Si la mayor parte de los varones están afectados es ligada al cromosoma X Si los varones son portadores, es autosómica Si la enfermedad aparece al 50% entre hombres y mujeres, es autosómica. AUTOSÓMICA

Pasos para interpretar un Pedigree: ¿Es dominante o recesiva?. 1. Si dos afectados tienen un hijo sano, tiene que ser dominante (ambos padres han de ser heterocigotos Dd y el hijo dd). 2. Si dos personas sanas tienen un hijo afectado es recesiva. 3. Si todas las personas afectadas tienen un padre afectado será un rasgo dominante. 4. Si el carácter salta generaciones es recesivo DOMINANTE RECESIVA

Dos niños, uno de cada sexo muestran la enfermedad pero ambos padres son sanos Conclusiones: Tiene que se un caracter autosómico recesivo Los padres han de ser heterocigotos (Pp) Todos los afectados son homocigotos La probabilidad de que un hijo sano sea heterocigoto es de 2/3 (Pp) y 1/3 de ser homocigoto (PP) Caso 1 AUTOSÓMICA RECESIVA

Aparecen afectados hombres y mujeres Ejemplos: PKU (fenilcetonuria), enfermedad de Tay-Sachs, albinismo, Anemia falciforme Caso 1 AUTOSÓMICA RECESIVA

Caso 2 Todos los individuos afectados tienen un padre afectado. La patología aparece en todas las generaciones Hombres y mujeres aparecen afectados por igual Los hijos de padres sanos son todos sanos (3-4) AUTOSÓMICA DOMINANTE

Hay pocas patologías con este determinismo: Huntington, acondroplasia Todos los individuos sanos son homocigotos AUTOSÓMICA DOMINANTE Caso 2

Caso 2 Acondroplasia AUTOSÓMICA DOMINANTE

Caso 2 AUTOSÓMICA DOMINANTE - La mitad de la población venezolana de Barranquitas está afectada - Ejemplo de pedigree: Enfermedad de Huntington

Enfermedad neurológica que produce parálisis, convulsiones, pérdida de memoria y, finalmente, la muerte No muestran síntomas hasta los 30-50 años por lo que no saben que están afectados antes de tener hijos Se origina por apoptosis neuronal causado por un gen en el cromosoma 4 que codifica una proteína de función desconocida (huntingtina) que presenta muchos restos de glutamina causados por una repetición del triplete CAG. La presencia de la proteína anormal causa la patología y no la falta de la proteína normal, razón por la que el carácter es dominante. Los homocigotos no muestran un cuadro más grave que los heterocigotos Caso 2 AUTOSÓMICA DOMINANTE Enfermedad de Huntington

El carácter aparece de modo muy escaso. Los afectados son mayoritariamente varones y no transmiten la enfermedad a sus hijos. Todas las hijas de varones afectados son portadoras Caso 3 RECESIVA LIGADA AL X

XAXa XAY XaY Must be XAXa XAY XAXa or XAXA XAY XAY XAY XaY XaY XaY XAXa or XAXA Caso 3 RECESIVA LIGADA AL X

Pedigree of an X-linked recessive disorder Son non affected Daugther carrier 1/2 grandsons affected Father affected

ex. Hemofilia en la realeza europea: surgida por una mutación espontánea en la reina Victoria que produjo la aparición de un alelo defectuoso para el factor VIII de coagulación Caso 3 RECESIVA LIGADA AL X Solo los varones sufren la enfermedad

ex. Deficiencia en Glucose-6-Phosphate Deshidrogenasa Enfermedad hemolítica que causa ictericia en los niños e hipersensibilidad a menudo fatal a las habas Es la enfermedad enzimática más común, sobre todo en las zonas mediterráneas. Puede proporcionar resistencia a la malaria Caso 3 RECESIVA LIGADA AL X

Caso 4 DOMINANTE LIGADA AL X El carácter es frecuente y aparece en todas las generaciones Todas las hijas del varón afectado padecen la enfermedad. Sus hijos varones son siempre sanos Aparecen afectados varones y mujeres Ejemplo: hipofosfatemia

Caso 4 DOMINANTE LIGADA AL X Son enfermedades muy poco frecuentes y frecuentemente letales en estado embrionario

Solo los hombres están afectados. Ninguna mujer. Todos los hijos de varones afectados están afectados No puede hablarse de dominancia al haber solo una copia del gen ligado al cromosoma Y (hemicigosis) Caso 5 LIGADA AL Y

Las mitocondrias sólo son heredadas vía materna (óvulo) Si una hembra tiene un carácter de herencia mitocondrial toda la descendencia lo herederá. Si un varón tiene un carácter de herencia mitocondrial, no lo heredará ningún descendiente. Como sólo hay presente un alelo en cada individuo no puede hablarse de la dominancia. Caso 6 HERENCIA MITOCONDRIAL

Mitochondria and chloroplasts small number of genes on circular chromosome mostly inherited through maternal lineage via egg cytoplasm Examples white green variegation in plants poky mutant in Neurospora Maternal inheritance also shown to primarily occur in humans but some controversy on possible paternal contributions as well (and possible recombination between maternal and paternal mitochondrial genomes) Caso 6 HERENCIA MITOCONDRIAL

Caso 6 HERENCIA MITOCONDRIAL

Female poky x Male normal -> progeny 100% poky Note: Ad is a nuclear gene, here to show the normal Mendelian segregation of the nuclear genome, as opposed to the mitochondrial genome Maternal inheritance of Neurospora mitochondrial gene poky (mutation in poky causes slow growth)

¿Cuál es la probabilidad de que el hijo señalado padezca la enfermedad? CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Recuerda que la probabilidad de dos sucesos independientes es el producto de sus probabilidades individuales. CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Determina el tipo de herencia. En este caso es autosómica recesiva. Asigna los genotipos a los padres. En este caso serán heterocigotos. Calcula las probabilidades de cada genotipo. La probabilidad de que cada abuela sea heterocigota es de 2/3. Como el rasgo es raro los abuelos serán probablemente homocigotos. Así, la probabilidad de que cada padre sea heterocigoto es de 2/3 x 1/2 = 1/3. La probabilidad de que un heterocigoto tenga un hijo afectado es de 1/4. Usando la regla del producto ,la probabilidad de que el individuo esté afectado es de 1/3x 1/3 x 1/4 = 1/36 A/a A/a a/a A a A AA Aa a Aa aa p=2/3 p=2/3 p=1/4 A a A AA Aa A AA Aa p=1/2 p=1/2 p=1/3 p=1/3