TRISOMIA 21

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malenasalinas (9 months ago)

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El Síndrome de Down como ya sabemos es la alteración genética de tipo cromosómico donde se ha triplicado el material genético que corresponde al cromosoma 21, a lo cual debe uno de sus nombres (Trisomía 21). En esta imagen podemos observar claramente los 3 cromosomas 21. Más adelante explicaremos los métodos de diagnóstico que se realizan incluyendo el de la gráfica.

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SINÓNIMOS: SINDROME DE DOWN.- Por su descubridor Langdon Down. MONGOLISMO.- es un término que se empleó para referirse a este síndrome por las características faciales con cierto parecido oriental que se daba por los pliegues epicánticos y las fisuras palpebrales externas con una desviación hacia arriba; como podemos ver en la foto. En nuestros días el término se considera obsoleto y se prefiere la denominación como Síndrome de Down gracias a su descubridor; o también Trisomia 21 por su etiología. (2)

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RESEÑA HISTÓRICA Langdon Down describió este síndrome por primera vez en 1866, en base a su clínica puesto a que su etiología para la época era desconocida y difícil de determinar. Hasta que Waardenburg en el año de 1932 aportó con sus estudios , que su origen podía ser de tipo cromosómico siendo aún difícil que la gente pudiera creer que era posible que existiera este tipo de alteración. En 1959 Lejeune y colaboradores, junto con otros investigadores lograron determinar que las personas con este síndrome poseen 47 cromosomas siendo el cromosoma adicional de tipo acrocéntrico y a su vez llamándolo cromosoma 21. (2)

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Este Síndrome tiene una incidencia de 1 en 700-800 recién nacidos vivos (RNV) y 1 en 150 concepciones, con una relación varón/mujer al nacer de 1,5. En la mayoría de casos de T21 se ha encontrado una elevada relación con la edad materna avanzada. Conocemos la posibilidad del modelo del “huevo viejo”: cuanto más viejo sea el oocito, mayor va a ser la probabilidad de que hayan alteraciones al momento de la separación de los cromosomas. Alrededor del 5% de los casos en donde no hay la disyunción del cromosoma 21 aparecen durante la meiosis paterna, demostrando así también una edad materna avanzada. (2)En esta tabla podemos observar cómo la incidencia va aumentando significativamente en proporción a la edad materna. ´Las mujeres de 30 años tienen la incidencia de 1 de 900 y las de 49 años llama mucho la atención que ésta aumenta a 1 de 12. (9) En la foto observamos una madre con su hijo con Síndrome de Down.

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Aquí presentamos un gráfico en donde también se demuestra como aumenta la incidencia con la edad materna avanzada siendo muy elevada a los 45 años de edad.(6)

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Desde el punto de vista citogenético el Síndrome de Down o Trisomía 21 se puede dar por 4 mecanismos: T21 Libre y homogénea que se encuentra en un 95% de los casos con SD.(2) T21 por translocación robertsoniana y la 21q21q: están en el 2-4 % de los casos.(2) T21 por Mosaicismo: la encontramos aproximadamente en el 1% de casos.(2) T21 parcial: que es muy rara y tan sólo se ve en menos del 1% de SD. (2)

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ETIOLOGÍA La T21 libre y homogénea: La encontramos en un 95% d los SD. Se va a caracterizar porque en ella existen 3 copias libres del C21, en vez d las 2 que hay normalmente y está en relación con la edad materna. Se ha llegado a determinar con estudios de ADN, q el C21 extra es de origen materno por no haber disyunción durante la meiosis, originando una Aneuploidía (1 cromosoma de más o de menos) causando que se transmitan 22 o 24 cromosomas lo que da como resultado final una Monosomía o una Trisomía que es sobre lo que estamos tratando. Se da 75% durante el 1er ciclo de la meiosis o meiosis I. El óvulo contendría 2 copias del C21 (en vez d lo normal que sería 1 copia única). La 3era copia es aportada por el espermatozoide. (6)

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TRISOMÍA 21 LIBRE Y HOMOGÉNEA: Aquí tenemos un esquema en donde podemos observar lo que ocurre al no haber una disyunción cromosómica a nivel de la Meiosis y la podemos comparar con lo que pasa en la disyunción normal. Vemos como el óvulo o espermatozoide anormal se fecunda con un óvulo o espermatozoide normal y da como resultado lo que mencionamos anteriormente: una trisomía la cual posee un desarrollo anormal o una Monosomía donde no hay desarrollo y casi siempre termina en aborto espontáneo. Grafico(4)

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TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA: El 4% de los pctes con T21 pueden tener 46 cromosomas en lugar de 47, uno de los cuales constituye una Translocación Robertsoniana (Trb). Al hablar de Trb nos referimos a la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos por su centrómero, con pérdida del material satélite de sus brazos cortos (esta pérdida no implica repercusiones clínicas ya que los brazos cortos están compuestos por heterocromatina que como ya sabemos es ADN inactivo). Se forma así un cromosoma compuesto por los brazos q de los cromosomas fusionados.En estos casos, una copia del C21 está adosada a un cromosoma del grupo D (13-14-15) o bien a uno del grupo G (21-22). Este tipo de alteración estructural se observa en alrededor del 2-4% de los casos de SD y la más frecuente es la Trb (14; 21). A diferencia de la T21 Libre no se ha encontrado una relación con la edad materna. (2) Explicaremos en la siguiente diapositiva un poco más sobre este tipo de alteración y su relación con el factor hereditario.

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Las translocaciones pueden ser de origen familiar (es decir que alguno de los padres la porta en forma balanceada) en alrededor del 50% d los casos, o d "novo", es decir no heredadas; por lo tanto conocemos que los cariotipos parentales van a ser normales. Al mencionar el tipo familiar, estamos hablando de que uno de los progenitores presenta una de las dos copias del C21 adosado por su centrómero a otro cromosoma de los grupos que ya mencionamos. Como nos explicó el doctor, éste será sólo un reordenamiento balanceado, ya que no falta ni sobra material cromosómico ( es decir que la pérdida de los brazos cortos por la fusión de centrómeros no implica un desbalance como hemos mencionado), esta persona va a ser por lo tanto fenotípicamente normal y la vamos a etiquetar como "portador sano", pero a su vez posee un riesgo elevado para su descendencia con respecto a un individuo con alteración desbalanceada.(2) En esta imagen podemos observar el proceso de translocación, notando que al momento de la fecundación de un portador con otro óvulo o espermatozoide del otro progenitor, puede haber ciertas variaciones. En el diagrama 1 tenemos un desarrollo normal, en el 2 en cambio a un portador con su desarrollo normal. En el 3 y 4 o no se desarrolla o tenemos la trisomía que va a tener un desarrollo anormal. Gráfico (4)

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Aquí tenemos otro esquema sobre cómo el cromosoma translocado se convierte en el punto determinante de las posibilidades de separación de la información genética de los cromosomas en los gametos resultantes, y determina así diferentes probabilidades que pueden repercutir en el fenotipo, cariotipo o ambos, de su descendencia. Es así como tendremos un gameto normal, uno equilibrado que posee una translocación al igual que el progenitor; y 2 desequilibrados, ya sea como Trisomía o Monosomía. (5)

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TRANSLOCACIÓN 21q21q: También tenemos la Translocación 21q21q, la cual se forma a partir de 2 brazos largos del C21 y se observa rara vez en portadores o pctes con Sx de Down. Se ha llegado a creer que esta alteración se presenta más como un isocromosoma que como una Trb. Siendo poco frecuente, es importante puesto que todos los gametos de un portador de este cromosoma pueden contener el C21q21q, con una doble dosis de material genético del C21, o carecer de éste y no poseer ningún representante del C21. El paciente que tenga este defecto no va a ser capaz de tener hijos normales siendo lo más probable que sólo los tenga con SD. (2) Para comprender un poco el mecanismo de los isocromosomas podemos ver en la imagen como se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, siendo de esta manera reemplazado por la duplicación del otro brazo, esto equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro. Es así como se da un reordenamiento desbalanceado. Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado (por ejemplo i(17q). (12)

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MOSAICISMO: Es cuando hay 2 o más líneas celulares con diferente constitución cromosómica en la misma persona. Es decir que estps pctes van a tener una línea celular normal y otra con T21 libre. Esto no quiere decir que solo se de en T21, pueden ocurrir con cualquiera de las anomalías cromosómicas. Se pueden originarse de 2 formas:1. Meióticos: como la que mencionamos en la T21 Libre pero la diferencia es que en los ciclos de división celular posteriores se origina una línea celular que pierde la copia extra del cromosoma 21. Se cree que la mayoría de estos casos en mosaico son de este tipo teniendo que ver con la edad materna.2. Mitóticos: en este caso, la concepción es cromosómicamente normal, pero en un punto de las divisiones celulares posteriores hay una no disyunción durante la mitosis, y se origina la línea trisómica. En cuanto al fenotipo de estas personas, hay variabilidad, esto va a depender del porcentaje y distribución tisular de las células trisómicas. Incluso puede haber desde la persona con rasgos normales hasta los que presentan la expresión casi completa del sínbrome.En los casos que se sospecha de esto, deben analizarse no menos de 30 células. Cuando el fenotipo es prácticamente normal, el porcentaje de células trisómicas es generalmente del 3-6%. (6)

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En el esquema vamos a observar el mecanismo ya explicado sobre el Mosaicismo. Vemos cómo al darse la fecundación se da la duplicación cromosómica, a lo cual le sigue una mitosis normal dividiéndose la célula en 2 células hijas. A continuación; se lleva a cabo la duplicación cromosómica en donde observamos cómo en unas líneas celulares se va a dar nuevamente una mitosis normal y en otras por el contrario va a ver la falta de disyunción a este nivel lo que da como resultado el desarrollo de un niño con características variables de la Trisomía. Gráfico (4)

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T21 PARCIAL: Es muy poco frecuente. A diferencia de las otras etiologías, sólo una parte del brazo largo del C21 se encuentra triplicado. Estos pctes han ayudado mucho en la investigación sobre qué región del C21 genera el fenotipo del síndrome, a lo cual se ha denominado la región crítica del cromosoma y a su vez, qué regiones pueden triplicarse sin provocar el fenotipo. Se ha reducido al segmento crítico a la banda cromosómica 21q22 que contiene de 50-100 genes. Los genes que generan la patogenia son: Superóxido desmutasa (SOD1); Cistationín-B-Sintasa; Enzima deficiente en la homocistinuria (CBS); la alfa-A-Cristalina, una proteína del cristalino (CRYA 1) y un oncogen (ETS2). (2) Gráfico (6)

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GENES VINCULADOS CON SD: En esta tabla se muestran los genes ya mencionados con su actividad y trastorno en relación al SD. 1. La SOD1 va a intervenir en funciones oxidativas aumentando el estrés oxidativo del SNC con SD. 2. La CBS tiene un aumento de su función interfiriendo con el metabolismo de la homocisteína. 3. La ETS2 siendo un oncogen al parecer contribuye a la apoptosis neuronal. 4. La APP ha sido relacionada con el desarrollo de Alzheimer en estos pctes. Como podemos observar el resto de genes presentes en la tabla tienen relación con la actividad neuronal, es por ésto que los pctes manifiestan retardo mental, entre otras alteraciones propias del Sx. Tabla (6)

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CLÍNICA La expresión del síndrome es muy amplia y variada, va a ser diferente en cada paciente según sus factores genéticos intrínsecos y medioambientales.Podemos poner como ejemplo el IQ, que depende no sólo de la presencia de la T21, sino también del IQ de los padres, su escolaridad, tipo de crianza, como se nos ha explicado en clases previas. Por lo general, se sospecha al nacimiento o en el período NN. Los Neonatólogos más que nada, deben estar al tanto de cuáles son los rasgos físicos que caracteriza a estos niños, para comunicarles a los padres lo antes posible. Para empezar debemos conocer al menos los Hall 10 signos comunes que describió Hall en recién nacidos con SD los cuales son: cara chata (90%), reflejo de Moro débil (85%), hipotonía, hiperlaxitud articular, excesiva piel en la nuca y hendiduras palpebrales hacia arriba (80%), displasia d cadera (70%), orejas pequeñas con hélices plegados y clinodactilia del 5to dedo (60%) y pliegue palmar único (45%). Por lo menos vamos a encontrar 4 de estos signos en todos los neonatos que tienen el síndrome, y 6 o más están en un 89% de pacientes. (6)

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Aparte de los 10 signos típicos ya mencionados, aquí mostramos otra tabla de otras posibles manifestaciones del síndrome. Se ha marcado las características que se ilustran con la foto a manera de guía y se mencionan las demás aunque algunas ya se dijeron en la diapositiva anterior. Entre el 30 y el 70% de los niños muestran en el borde del iris (región coloreada del ojo) unas pequeñas manchas llamadas Manchas de Brushfield que son más notorias en los niños con ojos azules. Es importante agregar a todo ésto, la talla corta que presentan estos pctes siendo el promedio de estatura en hombres de 150 cm y mujeres 140 cm aproximadamente. (6)

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Muy aparte de las características fenotípicas, van a presentar a su vez alteraciones en órganos internos como lo son: Retardo mental, Alteraciones de la conducta como: déficit de atención, hiperactividad, autismo, depresión, demencia, manía de comienzo tardío y enfermedad de Alzheimer. También presentan Malformaciones cardiacas, Gastrointestinales como Atresia duodenal, Fístula traqueoesofágica, Enfermedad celíaca. Problemas en audición que puede ser leve hasta grave. Problemas oftalmológicos: cataratas, estrabismo, nistagmo, blefaritis, obstrucción del conducto nasolacrimal, miopía, etc. A nivel de tiroides: hipotiroidismo. Hematología: riesgo de leucemia En cuanto a la nutrición van a presentar obesidad Mencionaremos estas cosas cuando hablemos del seguimiento ya que algunas alteraciones se van manifestando con los años.

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DIAGNÓSTICO PRENATAL:l debe hacerse en base a ciertas indicaciones: Edad materna mayor a 35 años Hijo anterior con Sx de Down Prueba de tamizaje bioquímico positivo o triple test alterado Hallazgos ecográficos sugerentes de una cromosomopatía Anomalía cromosómica en los padres

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DIAGNÓSTICO PRENATAL: Prueba de tamizaje bioquímico positiva En este estudio se determinan marcadores bioquímicos en suero y orina como la alfafetoproteína(APF) y la hormona del embarazo beta-hCG, cuando el feto padece el Sx, las concentraciones de AFP se encuentran bajas y las de beta –hCG se encuentran altas. Además, se puede determinar el nivel de estriol en orina que demostraría un descenso, este examen también es llamado “triple screening” o “triple test” (17)y se ha referido que este detecta aproximadamente un 60 % de los casos. (14) Debemos decir que a pesar de esto, un estudio demostró que hay mayor sensibilidad y rendimiento para detectar aneuploidías al asociar niveles bajos de la proteína plasmática materna relacionada con el embarazo con una translucencia nucal > a 3mm y a su vez contaban con alta sensibilidad. Otro estudio indicó que el uso de TN en combinación con edad materna, PAPP-A disminuido y B-HCG elevados tienen un valor predictivo de un 85%. (16)

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DX PRENATAL: Aquí tenemos una tabla de los distintos hallazgos que ya mencionamos que nos pueden guiar hacia un diagnóstico del Sx. LA PRESENCIA DE HALLAZGOS ECOGRÁFICOS Estos hallazgos no suelen dar el diagnóstico, pero sí nos indican un riesgo aumentado de que el producto padezca de Síndrome de Down, lo que nos permite proceder con procedimientos diagnósticos mas específicos. (13) TABLA II. HALLAZGOS ECOGRAFICOS SUGERENTES DE SINDROME DOWN(13) Translucencia (edema) nucal >3mm Braquicefalia Ventriculomegalia Perfil plano Foco cardíaco ecogénico Intestino ecogénico Pielectasia Acortamiento de huesos largos como el fémur Clinodactilia Sandal gap Hidrops fetalis Defectos cardiacos septales Atresia dueodenal

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TRANSLUCENCIA NUCAL Para poder realizarla de manera adecuada, se debe cumplir con 4 requisitos: 1. Tener un buen corte sagital del feto 2. Magnificar la imagen hasta que el feto ocupe el 75% de la pantalla 3. Medir el espacio anecogénico entre la piel y el tejido que recubre la columna cervical 4. Diferenciar la piel fetal del amnios Se debe realizar entre las semanas 10 y 14 , ya que en un estudio se comparó el porcentaje de éxito de acuerdo a la edad gestacional y esta fue de un 98% entre las 10 y 13 semanas, el mismo que disminuyó a un 90% a las semana numero 14. En cuanto a la anatomía fetal se excluyeron malformaciones mayores en un 6% semana 10, 75% semana 11, 96% semana 12, 98% semana 13 y 14.(16) Se ha considerado que una TN anormal es aquella que mide > 3 mm independientemente de la edad gestacional en la que se evalúe. Se descubrió también que esta medida aumentaba progresivamente a medida que aumentaba la edad gestacional por lo que se cree conveniente relacionarla con la longitud cefalo-nalgas. Un feto con TN >3mm tiene riesgo 10 veces mayor que el riesgo basal de aneuploidia dado por la edad materna. Y se descubrió que al relacionar la edad materna con la medición de TN se detecto un 85% de los fetos con T21.(16) Figura 1. Translucencia nucal normal. El amnios esta claramente separado de la piel del feto Figura 2. Translucencia nucal aumentada. El asterisco indica el amnios

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Eco-Doppler demostrando insuficiencia mitral (incapacidad de la válvula para cerrarse completamente, provocando regurgitación de sangre hacia la aurícula izquierda, en azul. Esta patología valvular degenerativa puede aparecer precozmente en personas con SD. (20)

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DETERMINACION DE CARIOTIPO FETAL Una vez que la paciente a cumplido con los parámetros mencionados, proseguimos a realizar exámenes más específicos para determinar la afectación del feto. Se debe tomar en cuenta que es importante investigar los parámetros antes mencionados debido a que estos procedimientos son invasivos y acarrean riesgos de aborto, infecciones y afectación del feto por lo cual sólo se justificará hacerlos si se ha comprobado un porcentaje alto de probabilidades de que el feto esté afectado. Entre estos exámenes se incluyen la amniocentesis, la biopsia de placenta o la cordocentesis , según la etapa de gestación. Se realizan con el objetivo de obtener células fetales para realizar un cariotipo, que es el estudio que finalmente determinará si existe alguna alteración cromosómica y así nos dará el dx definitivo.(1,5) AMNIOCENTESIS Se obtiene líquido amniótico a través de una punción transabdominal del cuerpo uterino , se recomienda realizar este procedimiento entre las 15 y 16 semanas. BIOPSIA CORIAL Es transcervical. Se realiza a través del cuello uterino a las 8 a 10 semanas de gestación. La biopsia corial transabdominal, se realiza en las semanas 10 a 13 de embarazo, teniendo sumo cuidado ya que la práctica de esta prueba diagnóstica tiene un 0,5%- 1,5% de posibilidades de que el embarazo se interrumpa o se complique. (5) Figura 3. Se obtiene líquido amniótico a través de una punción transabdominal del cuerpo uterino Figura 4. Se observa cómo se obtiene las células de las vellosidades del corion mediante biopsia corial. En este procedimiento no se extrae líquido amniótico, sino directamente células de la placenta.

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CARIOTIPO Permite la detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se llama bandeo G. Se dispone de otras técnicas de tinción que ayudan a identificar anomalías específicas. Una vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos, pueden examinarse al microscopio. Típicamente, se observan y se cuentan entre 15 y 20 células, con un análisis completo de al menos 5 de ellas. Durante un análisis completo, cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con su homólogo. Es necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo, con significado clínico , como mencionamos al inicio de la charla.  Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de aquellas células en metafase que tengan mejor calidad, bien mediante fotografía o por digitalización de imagen computarizada. Los cromosomas pueden entonces disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y su patrón de bandas, formando un cariotipo. Figura 5. Cariotipo con bandeo "G" con T21 libre: 47, XY + 21. Pueden observarse los diferentes grupos cromosómicos. El cromosoma 21 es de tipo acrocéntrico y pertenece al grupo G.

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Dx: CARIOTIPO : Trb Podemos observar y comparar el cariotipo tanto del progenitor como el del producto con el Sx. Como mencionamos en la etiología es así como vamos a encontrar el cariotipo de los individuos investigados, en la parte superior tenemos el del progenitor (FIGURA 6) y en la parte inferior el del paciente con Sx de Down (FIGURA 7).

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DIAGNÓSTICO: FISH: La hibridación fluorescente in situ (FISH) utiliza moléculas fluorescentes para localizar genes o fragmentos de DNA. Esta técnica es especialmente útil para mapear genes o localizar anormalidades cromosómicas. La técnica consiste en preparar cortas secuencias de DNA de una sola hebra, llamadas sondas, que son complementarias de las secuencias de DNA que se quieren marcar y examinar. Estas sondas se "marcan" con moléculas fluorescentes [p.ejemplo con biotina o fluoresceína]. Esta sondas se hibridan o unen al DNA complementario y, como estan marcadas con moléculas fluorescentes, permiten localizar las secuencias en las que se encuentran. A diferencia de otras pruebas utilizadas para estudiar los cromosomas que requieren que las células se encuentren en división activa, la hibridación fluorescente in situ puede ser llevada a cabo en células no activas Figura 8No pudimos encontrar una imagen de Mosaicismo mediante esta técnica pero podemos observar la Hibridación in situ fluorescente (FISH) de un caso de trisomía parcial del C21 en el que hay una traslocación 15;21. (21)

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MANEJO Y SEGUIMIENTO Crecimiento.- generalmente en estos niños va a ser más lento, pero aún así alcanzan una escala variable de alturas. Esto va a depender de factores genéticos, étnicos y de nutrición. En el varón adulto la altura llega hasta, aproximadamente, entre 1,42 y 1,65 m; mientras que en la mujer es de 1,375 y 1,6 m. Peso.- atención especial, por posibles problemas de alimentación durante la infancia que lo pueden llevar a la obesidad en el futuro. Desarrollo Locomotor.- Se puede alterar por algunos motivos como los defectos cardiacos o problemas biológicos o ambientales, causando un retraso en este desarrollo como observamos en esta tabla comparativa de niños con SD y niños “normales”. Es por esto que el éxito es darles una estimulación más temprana de la normal. (6)

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MANEJO Y SEGUIMIENTO Como sabemos, no existe una cura para esta patología, pero si se tiene un manejo adecuado y seguimiento periódico vamos a tener un resultado bastante satisfactorio para este tipo de pacientes. Ya hemos mencionado para qué realizamos el cariotipo, y se hará en los primeros meses de vida cuando se sospecha la patología. El control pediátrico debe ser permanente, realizarlo constantemente cada año.(22) La estimulación es muy importante en estos pacientes para su desarrollo, se recomienda estimulación temprana desde las primeras semanas de vida y mantenerla constantemente durante el desarrollo. También es factible controlar crecimiento de manera constante, puesto que si existe un retraso muy marcado nos puede orientar hacia la existencia de una patología cardíaca, endócrina o una alteración nutricional.(22) Los exámenes cardiológicos deben realizarse 1 los primeros meses de vida y otro a los 10 años, por las alteraciones que dijimos pueden tener. Los que hasta esa edad no presentan ninguna anormalidad cardiaca deben realizarse un ecocardiograma a los 18 y 20 años de edad por riesgo a una valvulopatía.(22) Es importante el estudio de la TSH y T4 por el riesgo de hipotiroidismo.(22) También es de importancia los exámenes rutinarios de audición por su déficit auditivo en muchos casos, y así mantenerlos en seguimiento constante. Se ha postulado que muchos de éstos pacientes presentan hipoacusia en la segunda década de vida.(22) La evaluacion oftalmologica debe realizarse también por lo antes mencionado. Al nacimiento deben realizarse exámenes si hay alguna anormalidad derivarlos al oftalmologo, y si no la hay volver a examniar dentro de 2 años.(22) Por su riesgo a Enfermedad celiaca, ante cualquier signo de malabsorción deben realizarse Ac antiendomisio en suero. (22) Algunos individuos presentan evidencia radiológica de inestabilidad de la articulación atlanto-axoidea, estando totalmente asintomáticos, sin ninguna clínica de compresión medular. El diagnostico se lo realiza mediante una Rx. (22) Grafico: (6)

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PRONÓSTICO Dependerá de las patologías cardiacas que presente, ya que si éstas no tienen solución tendrán una muerte prematura. Sin alteración cardiaca, se presume que el tiempo de vida es hasta los 60 años aproximadamente. La enfermedad de Alzheimer por lo general se presenta en ellos a los 50 años, y a los 41 años pueden aparecer crisis epilépticas.(21)

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RIESGO DE RECURRENCIA En la trisomía 21 Libre la posibilidad de tener otro hijo afectado es del 1 % y está relacionado con la edad materna, mayor de 35 años. La Trb, si es una translocación de ¨novo¨ el riesgo de recurrencia es del 1 % y si es heredada por la madre es del 10-15% y por el padre 2-3%. La translocación con un cromosoma 21 con cariotipo paternos normales es del 1-2% , pero si la madre o el padre son portadores el riesgo es del 100%. En cuanto al Mosaicismo el riesgo de recurrencia sin un cariotipo paterno y materno alterado será igual al de la línea pura. Grafico: (6)

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TRISOMIA 21 Silvia Baste Fernanda Cornejo Oliva Crespo Cátedra de Genética clínica Dr. Xavier Landívar Varas

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DEFINICIÓN Alteración genética causada por la triplicación del material genético correspondiente al cromosoma 21.

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Sinónimos Síndrome de Down Mongolismo.

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RESEÑA HISTÓRICA Langdon Down : 1866 Waardenburg: 1932 Lejeune y cols., : 1959.

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incidencia

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incidencia

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ETIOLOGÍA Punto de vista citogenético: Libre y homogénea (95%) Por translocación robertsoniana; y 21q21q (2-4%) En mosaico (1%) Parcial (<1%)

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ETIOLOGÍA T21 LIBRE Y HOMOGÉNEA ANEUPLOIDÍA No Disyunción Anafase de Meiosis I Meiosis II o Mitosis 22 o 24 cromosomas Monosomía o Trisomía 1, 2, 3

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ETIOLOGÍA 1,2,3 TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA 46 c 21 q D 13, 14, 15 (45%) G 21,22 (4%) 46 XX o XY,-14,+t (14q21q) EDAD MATERNA

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Normal Equilibrado Desequilibrados

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ETIOLOGÍA TRANSLOCACIÓN ? 21q21q !! Sx de Down Monosomía 21

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ETIOLOGÍA T21 por MOSAICISMO 2-4% de SD Línea cel (n) Línea T21 Libre 47 ,XY+21/46,XX 47,XY+21/46,XY Meiosis Mitosis

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ETIÓLOGÍA TRISOMÍA 21 PARCIAL Segmento crítico 21q22 PATOGENIA

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Genes vinculados con sd 2

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CLINICA Hall: Cara chata (90%) Reflejo de moro débil (85%) Hipotonía Hiperlaxitud articular Excesiva piel en la nuca Hendiduras palpebrales hacia arriba (80%) Displasia de cadera (70%) Orejas pequeñas con hélices plegados Clinodactilia del 5to dedo (60%) Pliegue palmar único (45%). 6

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CLÍNICA

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clinica Otras manifestaciones: Retardo mental Alteraciones de conducta Defectos cardiacos. Malformaciones GI Problemas en audición Problemas oftalmológicos Hipotiroidismo Leucemia Obesidad

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Diagnóstico prenatal Indicaciones: Edad materna >35 años Hijo anterior con Sx de Down Prueba de tamizaje BQ (+) Hallazgos ecográficos sugerentes Anomalía cromosómica en los padres

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Diagnóstico prenatal Prueba de tamizaje BQ (+)

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Diagnostico prenatal HALLAZGOS ECOGRÁFICOS SUGERENTES:

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Translucencia nucal

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Dx: eco doppler insuficiencia mitral en sx de down

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Dx prenatal: Determinación del cariotipo fetal Amniocentesis Biopsia corial FIGURA 3 FIGURA 4

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dx: cariotipo TRISOMÍA 21 LIBRE FIGURA 5

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DX: CARIOTIPO TRANLOCACIÓN ROBERTSONIANA PROGENITOR PORTADOR PRODUCTO CON Sx DE DOWN FIGURA 6 FIGURA 7

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Dx: FISH Técnica T21 parcial 15;21 FIGURA 8

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desarrollo

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Manejo y seguimiento

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PRONÓSTICO SUPERVIVENCIA: - Cardiopatía: muerte prematura - Sin cardiopatía: Hasta 6ta década de vida. COMPLICACIONES TARDÍAS: - Leucemia aguda. - Enfermedad de Alzheimer. - Crisis epilépticas.

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Riesgo de recurrencia

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GRACIAS

Summary: Presentación del Grupo #16 integrado por: Silvia Baste, María Fernanda Cornejo, Oliva Crespo

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