SINDROME DE WOLF-HIRSCHHORN

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Sinónimos De acuerdo a su origen genético el síndrome WOLF- HIRSCHOORN es también llamado Deleción Parcial del Cromosoma 4, 4p , Deleción Parcial del Brazo Corto del Cromosoma 4, Monosomía Parcial del Cromosoma 4, 4p ,Síndrome de Región Cromosómica Olf Hirschhorn4p Parcial , Síndrome de microde-leción distal del brazo corto del cromosoma 4. De acuerdo al Codigo Internacional de Enfermedades corresponde al CIE- 9 – Mc:758.3

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HISTORIA Cooper y Hirschhorn documentaron por primera vez el síndrome en 1.961 describiendo a un niño con defectos de la línea media de fusión y, posteriormente, los estudios citogenéticos revelaron una supresión parcial del brazo corto del cromosoma 4. En 1965 por medio de comunicaciones separadas los doctores Ulrich Wolf y Kart Hirschhorn, lo describen como un síndrome de microcefalia con cráneo peculiar en forma de yelmo guerrero griego y en el 2001 Zollino M et al realizaron la delineación completa del síndrome: recién nacidos con bajo peso al nacimiento, hipotónicos, que presentan crisis convulsivas ademas reborde orbital plano, nariz pequena, microcefalia, micrognatia, epicanto interno cejas en arco, etc.

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Síndrome de Wolf-Hirschhorn es causado por una deleción en la terminal de la banda de brazo corto del cromosoma 4 (banda 4p16.3). El 87% de los casos es un novo intersticial preferencial supresión de origen paterno. El 13% restante se debe a un desequilibrio producto de la reorganización de sus padres cromosómicas, por lo general de una traslocación recíproca

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En el caso de ser producto de un padre portador de una Translocacion Recíproca en la que no presenta pérdida o alteración de los puntos de intercambio, el reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado el cual al momento de la Transmisión a la descendencia puede ocurrir un problema de segregación En la meiosis, donde se emparejan los segmentos de los cromosomas homólogos  (los cromosomas normales forman un bivalente), seguidos de un sobrecruzamiento, las  translocaciones en este caso pueden formar un cuadrivalente(como se observa en el grafico) y esto permite problemas en la segregación dando origen a varias alternativas tanto productos completamente normales como aquellos que manifestarían el desorden a partir de ello es una pauta para el genetista en la orientación a la pareja en las posibilidades de manifestar el defecto en su descendencia.

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El sindrome de Wolf Hirschhorn es causado por una delecion parcial mínima de 165 Kb en el cromosoma 4, la causa suele corresponder a una impronta paterna con alteraciones en los loci D4S166 y D4S3327, además se ha reportado una nueva zona de afección D4S98-D4S16 denominada región WHSC-2 La banda cromosoma 4p16.3 región también contiene un gen llamado DFNA6, que codifica para la pérdida de la audición non sindromica hereditaria autosómica dominante. (4, 5)

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En cuanto al retraso del crecimiento: la somatometría es inferior al percentil 3 de su edad; talla, peso, perímetro cefálico, manos, pies, perímetro torácico y abdominal, están todos muy reducidos. El retraso mental suele ser severo.(8)

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CONVULSIONES DE INICIO TEMPRANO.- se ven a los 9-10 meses de vida aproximadamente  encontramos patrón anómalo de EEG; caracterizado por crisis comiciales* mioclónicas generalizadas o unilaterales seguidas de ausencias atípicas breves. Los trastornos comiciales tienden a desaparecer con la edad *crisis comiciales.- Manifestación clínica de una descarga anormal, sincronizada y excesiva de neuronas corticales: - Episodio paroxístico, breve y autolimitado. - Si crisis recurrentes, se denomina epilepsia. - Si la crisis se prolonga más de 30 minutos, o se producen varias crisis seguidas sin recuperación del nivel de conciencia, estaremos ante un Status Epiléptico. (9) DOLICOCEFALIA.- aumento del diámetro anteroposterior debido a una fusión primaria de la sutura sagital.

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Figura 1. Imagen de ecografia realizada en un paciente con sindrome de Wolf-Hirschhorn que presenta displasia poliquística renal. Figura 2. imagen mascroscópica de riñón poliquistico. Figura 3. imagen en microscopia de Oligomeganefroma* *hipoplasia renal infrecuente caracterizada por una reducción del número de renículos con hipertrofia compensadora de los glomérulos y túbulos renales proximales.

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Deficiencias de anticuerpos IgA e IgG  sugiere que en la región cromosómica que sufre la deleción existe un gen regulador que interviene en el sistema celular B.

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Cardiopatia congénita; entre las más frecuentemente encontradas tenemos: comunicación IA o IV persistencia del conducto arterioso coartación aórtica hipoplasia ventricular derecha

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El retraso del crecimiento intrauterino y las anormalidades genitales son las características mas frecuentemente encontradas en niños con Sx de wolf hirschhorn en etapa prenatal mediante ultrasonografía, lo cual debería llevarnos a la búsqueda de más anormalidades asociadas y tener en consideración la realización de un cariotipo del feto, especialmente cuando hay un volumen normal de líquido amniótico.(10) Figura 1: ecografia que muestran genitales fetales. Se observa porción distal del pene fetal irregular y testículos no desdendidos. Figura 2: ecografia que muestra deformidad del pie en feto con SWH

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Diagnóstico clínico El diagnóstico del síndrome de Wolf-Hirschhorn se sospecha por la apariencia facial característica, retraso del crecimiento, retraso psicomotor con hipotonía y subdesarrollo muscular especialmente de las extremidades inferiores, retardo mental (estos se encuentran en todos los individuos afectados, en grado variable) y convulsiones. Se confirma mediante la detección de una deleción en la Región Crítica de Wolf-Hirschhorn (WHCR, por sus siglas en inglés) en el cromosoma 4p16.3 Análisis Citogenéticos Los estudios citogenéticos convencionales de bandas G (de rutina y alta resolución) detectan deleciones en la porción distal del brazo corto del cromosoma 4 que involucran la banda 4p16 en aproximadamente el 60-70% de individuos con WHS. La mayoría de individuos tienen una deleción sin otra anormalidad citogenética, a las cuales se denomina “deleción pura”, por otra parte, hay individuos que presentan anormalidades citogenéticas más complicadas que incluyen; isocromosoma 4 en anillo, mosaicismo 4p-, o un cromosoma 4 derivativo, que es el resultante de una translocación no balanceada o una duplicación o inversión intracromosómica. *FISH (técnica de hibridación fluorescente in situ); utilizando una región que incluya por completo the Wolf-Hirschhorn Critical Region detecta deleciones en mas del 95% de individuos con Síndrome de Wolf Hirschhorn.

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EL MANEJO DE ESTOS PACIENTES DEBE SER INDIVUDUAL YA QUE NO TODOS LOS PACIENTES TIENEN O PRESENTAN LAS MISMAS MANIFESTACIONES. PARA PROVEER EL MEJOR TRATAMIENTO ES PRESINDIBLE ACUDIR A ESPECIALISTAS: (12)

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RESTRASO MENTAL COMO FUE MENCIONADO ANTERIORMENTE ESTOS PACIENTES PUEDEN PRESENTAR UN RETRASO MENTAL SEVERO. LO MAS RECOMENDABLE ES QUE INGRESEN A CENTROS DE REABILITACION CON PROGRAMAS PARA AYUDAR AL DESARROLLO COGNITIVO, PSICOSOCIAL Y MOTOR. UNA INTERVENCION TEMPRANA DE ESTOS PACIENTES PUEDE AYUDAR A QUE LUEGO ELLOS PUEDAN INGRESAR A ESCUELAS REGULARMENTE. (12)

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LAS CONVULCIONES  COMO YA CONOCEMOS QUE EL 95 % DE LOS PACIENTES TIENE CONVULCIONES O LAS VAN A DESARROLAR LUEGO DE UN TIEMPO. SEGÚN ESTUDIOS REALIZADOS SE CONCLUYE QUE LA FRECUENCIA DE CONVULCIONES O ESTATUS EPILEPTICO DISMINUYE LUEGO DE LOS 5 ANOS DE EDAD. SIN EMBARGO EL ESTATUS EPILEPTICO DURANTE LA INFANCIA PUEDE LLEGAR A SER PERMANENTE O INCLUSO PROVOCAR LA MUERTE. SE PROPONE QUE LE TRATAMIENTO DE INICIAL DEBERIA SER BROMURO DE SODIO PARA PREVENIR EL ESTATUS EPILEPTICO.(12)

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ALIMENTACION  PROBLEMAS COMO LABIO LEPORINO Y PALADAR HENDIDO PUEDEN AFECTAR LA NUTRICION DE LOS PACIENTES, SE PUEDE ALIMENTAR POR MEDIO DE SONDAS NASOGASTRICAS O BIBERONES ESPECIALES PARA NINOS QUE NO PUEDEN SUCCIONAR, PERO AUN ASI LO MAS RECOMENDABLE ES UN TRATAMIENTO QUIRURGICO PARA ESTOS SINTOMAS, UN 44 % DE LOS PACIENTES SON MANEJADOS CON GASTROTOMIAS(12)

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OTROS LOS OTROS SINTOMAS QUE ESTE SINDROME PUEDE DESARROLLAR DEBEN SER DIAGNOSTICADOS RAPIDAMENTE Y DERIVADOS A ESPECIALISTAS.. POR EJEMPLO EN EL CASO DE LA ESCOLIOSIS ES MUY UTIL EL USO TEMPRANO DE FAJAS PARA CORREGIR LA DESVIACION O EVITAR QUE ESTA AUMENTE. COMO YA FUE MENCIONADO PUEDE PRESENTARSE PIE EQUIVARO, EL USO DE FERULAS O YESO DESDE EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO PUEDE AYUDAR A CORREJIR LA LESION CON MUCHO ÉXITO. EN EL CASO DE QUE NO SE LOGRE UNA CORRECCION CON ESTE TIPO DE TRATMIENTO LO RECOMENDABLE ES RECURRIR AL TRATAMIENTO QUIRIRJICO. EN EL CASO DE LOS TRASTORNOS VISUALES, SE PUEDEN CORREGIR CON EL USO DE LENTES O EJERCICIOS QUE AYUDEN A REFORZAR LOS MUSCULOS DEL OJO QUE SE ENCUENTRAN AFECTADOS.(12)

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PRONOSTICO (12)   FRECUENCIA 1/ 50.000 NACIDOS VIVOS(13,14)   TIENE UN PRONÓSTICO DESFAVORABLE, LA SUPERVIVENCIA EN LA MAYORIA DE LOS CASOS EN DE 2 ANOS DE EDAD, MUERIENDO POR COMPLICACIONES CARDIACAS Y RESPIRATORIAS (NEUMONIA POR ASPIRACION), INFECCIONES, CONVILCIONES. UN TERCIO DE LOS QUE PRESENTAN EL SINDROME LLEGAN A VIVIR POR UN TIEMPO PROLONGADO.   RELACION 2:1 (MUJERES: HOMBRES)   *LA SUPERVIVENCIA DEPENDE DE LA GRAVEDAD Y DE LA CANTIDAD DE SINTOMAS QUE SE PRESENTEN (16) *ES UN APROXIMADO DE CANTIDADES DEBIDO A QUE MUCHOS CASOS NO SON DIAGNOSTICADOS O SE HA PREODUCIDO ERRORES EN EL DX.   RIESGO DE RECURRENCIA   NO HAY RIESGO DE RECUURENCIA O ES BAJO (14,15)   *POR LO GENERAL SON MUTACIONES DE NOVO: DURANTE LA FORMACION DE CELULAS REPRODUCTIVAS O EN TEMPRANO DESARROLLO EMBRIONARIO. *SOLO SI LOS PADRES SON LOS PORTADORES DE ESTE DEFECTO(TRASLOCACION BALANCEADA). *HAY EVENTOS DE ARREGLO DE LOS CROMOSOMAS, LO QUE EXPLICA LA VARIACION EN LA PRESNTACION DE LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD

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Genética Clínica Dr. Xavier Landivar Varas Síndrome de Wolf-Hirschhorn Anny Terán Cinthia Pingel Elsie Saenz Universidad Católica de Santiago de Guayaquil Ciencias Medicas - Medicina

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SINONIMOS Deleción Parcial del Cromosoma 4, 4p Monosomía Parcial del Cromosoma 4, 4p Síndrome de Región Cromosómica WOlf Hirschhorn 4p Parcial Síndrome de microde-leción distal del brazo corto del cromosoma 4. Código CIE-9-MC: 758.3 (1)

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HISTORIA 1961 Cooper y Hirschhorn : reporte primer caso (2,3) 1965 Ulrich Wolf y Kart Hirschhorn: describen como síndrome (2,3) 2001 Zollino M et al: delineación completa del síndrome (2)

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Etiología 87% Mutación de Novo 13% Descendiente de un portador de una translocación. 12 % cromosoma 4en Anillo, mosaicismo, traslocación Esporádica no balanceada. (3)

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Etiología (4, 5)

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Manifestaciones Clinicas

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MANIFESTACIONES CLINICAS DESARROLLO Retraso del crecimiento Retraso psicomotor Retraso mental

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MANIFESTACIONES CLINICAS SNC Disgenesia del cuerpo calloso Convulsiones de inicio temprano CRANEO Microcefalia Dolicocefalia Defectos del cuero cabelludo

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CARA Aspecto facial en casco griego Frente amplia Glabela prominente Microretrognatia MANIFESTACIONES CLINICAS

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OJOS Ptosis palpebral Reborde orbital plano Hipertelorismo Hendiduras palpebrales de inclinación oblicuodescendente Pliegues epicánticos internos Coloboma bilateral Estrabismo divergente Cataratas Cejas escasas, en forma de arco NARIZ Puente nasal muy amplio Nariz rectangular grande Anomalías del lóbulo MANIFESTACIONES CLINICAS

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BOCA Labio leporino y paladar hendido Boca en carpa Arco de cupido marcado Comisuras labiales descendentes Filtrum corto y profundo Úvula bífida OREJAS Pabellones auriculares grandes Implantación baja MANIFESTACIONES CLINICAS

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TORAX Y EXTREMIDADES Espina bífida Escoliosis Costillas hipoplásicas Hoyuelos sobre articulaciones Clinodactilia del 5to. Dedo Polidactilia Cuerpo delgado y longilíneo Extremidades alargadas Manos con único surco palmar transverso Dedos finos MANIFESTACIONES CLINICAS

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SISTEMA URINARIO Hipoplasia o agenesia renal Displasia poliquística Oligomeganefroma GENITALES MASCULINOS Hipospadias Criptorquidia Pene incurvado MANIFESTACIONES CLINICAS 1 2 3

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OTROS Bajo peso al nacimiento Succión patológica Llanto débil y disfónico Hipotonía Gran corioangioma placentario Placenta hipotrófica Higroma quístico Cuello corto y alado Deficiencias de anticuerpos IgA e IgG Atresia esofágica Hipoacusia neurosensorial PULMONES Hernia diafragmática Hipoplasia torácica MANIFESTACIONES CLINICAS

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Diagnostico

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DX PRENATAL 1.ECOGRAFIA Retraso del crecimiento intrauterino Hipoactividad Problemas de succión y deglución Higroma quístico occipital Polihidroamnios Arteria umbilical única Deformidad calcaneovalgus Malformación cardiaca Criptorquidia Paladar hendido y labio leporino Hernia diafragmática 2. AMNIOCENTESIS Y CITOGENÉTICA

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DX FISH

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MANEJO & TRATAMIENTO

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 DIAGNOSTICO ESPECIALISTA VALORACION TRATAMIENTO

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RETRASO MENTAL PSICOTERAPIA INDIVIDUAL PSICOTERAPIA GRUPAL ENTRENAMIENTO EDUCATIVO FARMACOS PSICOTROPOS

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ACIDO VALPROICO BROMURO DE SODIO 95 % STATUS EPILEPTICO CONVULSIONES

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TRASTORNOS ALIMENTICIOS LABIO LEPORINO PALADAR HENDIDO ETC SONDAS NASOGASTRICAS CIRUGIA

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OTROS TRASTORNOS OSEOS VISION AUDITIVOS ETC

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PRONOSTICO& RIESGO DE RECURRENCIA

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1/ 50.000 NACIDOS VIVOS 2:1 (MUJERES: HOMBRES) RIESGO DE RECURRENCIA: NINGUNO (13, 14)

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GRACIAS

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1.- http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v48n4/art13.pdf 2.- http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S037041062008000100007&script=sci_arttext Wolf U, Reinwein H. Porsh R, Schroter R, Baitsch H: Deficiency on the short arms of a chromosome No. 4. Humangenetik 1965; 1: 397-413.        Hirschhorn K, Cooper H, Firschein IL: Deletion of short arms of chromosome 4-5 in a child with defects of midline fusion. Humangenetik 1965; 1: 479-82.       Zollino M, Di Stefano C, lampino G, Mastroiacovo P, Wright TJ et al: Genotype-phenotype correlations and clinical diagnostic criteria in Wolf-Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet 2000; 94: 254-61.        3.- http://emedicine.medscape.com/article/950480-overview 4.- http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/PolyMecaSp.html Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology 5.http://images.google.com.ec/imgres?imgurl=http://www.cytocell.com/images/products/aquarius_wolf_diag.jpg&imgrefurl=http://www.cytocell.com/products/aquarius/micro/wolf.asp&usg=__vmbUtO4ybUpyeXtxI4zKrGiEf8E=&h=252&w=423&sz=17&hl=es&start=20&tbnid=a0PXced_7vC0vM:&tbnh=75&tbnw=126&prev=/images%3Fq%3Dwolf%2Bhirschhorn%26gbv%3D2%26ndsp%3D18%26hl%3Des%26sa%3DN%26start%3D18 6.- http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v79n1/art07.pdf 7.- http://pulguitademivida.blogspot.com/ 8.- http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v79n1/art07.pdfhttp://www.scielo.cl/pdf/rcp/v79n1/art07.pdf 9.- http://bibliotecas.saludextremadura.com/portal/hic/urgencias_%20neurologicas.pdf BIBLIOGRAFIA

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10. - http://books.google.com.ec/books?id=bQXWSrxi40AC&pg=PA173&lpg=PA173&dq=diagnostico+prenatal+de+wolf+hirschhorn&source=bl&ots=yee8Nq-_Ua&sig=FPLpmYfKaKTq-z2O3pRtODdUdUo&hl=es&ei=j-spSuDmKKCMtgf-_cmrCA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=2#PPA173,M1http://books.google.com.ec/books?id=bQXWSrxi40AC&pg=PA173&lpg=PA173&dq=diagnostico+prenatal+de+wolf+hirschhorn&source=bl&ots=yee8Nq-_Ua&sig=FPLpmYfKaKTq-z2O3pRtODdUdUo&hl=es&ei=j-spSuDmKKCMtgf-_cmrCA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=2#PPA173,M1 11.- http://books.google.com.co/books?id=wWVVPThnScEC&pg=PA36&lpg=PA36&dq=Fluorescent+in+situ+hybridization+4p-&source=bl&ots=iAs_Yagu0R&sig=-v5KNtPyjCKyL_xoNJURsRDgGT4&hl=es&ei=pVksSrrYLMSGtgeovfC3CA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1#PPA36,M1 12.- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=whs 13.- http://priority4families.tripod.com/priority4familiessupportgroup/id9.html   14.- http://ghr.nlm.nih.gov/condition=wolfhirschhornsyndrome 15.- http://rarediseases.about.com/cs/chromosome345/a/042404.htm Wolf-Hirschhorn Syndrome Result of chromosome 4 error By Mary Kugler, R.N., About.com Created: April 24, 2004 About.com Health's Disease and Condition content is reviewed by our Medical Review Board 16.- http://www.ssbp.co.uk/files/syndromes/wolfhirschhorn.htm   17. Michael R. Cummings Herencia Humana Principios y Conceptos 3ra. edicion pagina 174 Editorial McGraw-Hill Interamericana de España 18.- GUIZAR VAZQUEZ Jesus, Genetico Clinico: Diagnostico y manejo de las Enfermedades Heredadas. Manual Moderna 3ra Edicion, Oftalmogenetica pag 603 Alt. de los cromosomas pag. 103

Summary: Exposición del Grupo #11 integrado por: Cinthia Pingel, Elsie Saenz, Anny Terán.

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