Le alterazioni metaboliche lipidiche tipiche del diabete mellito tipo 2 precedono usualmente di molti anni la diagnosi. Sovente l’ipertensione arteriosa è già presente da tempo nel paziente cui viene diagnosticata la presenza di diabete mellito. La stessa insulino resistenza si associa a disfunzione endoteliale di per sé. Tutto questo fa si che sia la patologia microvascolare che le complicanze macrovascolari, tra cui la malattia coronarica e cerebrovascolare, siano già presenti anche se spesso asintomatiche, al momento della diagnosi di diabete mellito.

Lo studio DCCT ha permesso di determinare la correlazione tra glicata ed glicemia media secondo questo schema.Quindi anche un valore di 7.5% di HbA1c deve rappresentare una indicazione a potenziare la terapia ipoglicemizzante Il test dell’ emoglobina glicosilata descrive la qualità media del controllo glicemico raggiunta nelle 8-9 settimane precedenti l’esame. La glicazione proterica è all’origine della generazione dell’emoglobina glicosilata.IL glucosio è presente nel sangue è in grado di legarsi indipendentemente dalla presenza di un enzima alle proteine presenti nel sangue. Una di queste, l’emoglobina. Il glucosio presente nel sangue penetra facilmente nei globuli rossi e così facendo “glica” l’emoglobina, ovvero le collega a una molecola di glucosio. La glicazione è tanto più probabile quanto più è alto il tasso di glucosio nel sangue. L’emoglobina è un ottimo indicatore clinico, la percentuale di emoglobina che si è glicata è, infatti, proporzionale alla concentrazione di glucosio media registrata nel sangue in un certo arco di tempo. Una volta legato all’emoglobina il glucosio rimane “appiccicato” alla proteina per tutta la vita del globulo rosso che trasporta l’emoglobina, ovvero 120 giorni circa. Bisogna fare attenzione però nell’interpretazione della linearità di questa relazione perché l’HbA1c non riflette i livelli di glucosio ematico dei precedenti 120 giorni in maniera equa. L’HbA1c esprime principalmente il grado di controllo glicemico del periodo di tempo più recente. Circa il 50% dell’HbA1c è determinato dai livelli glicemici del mese precedente alla determinazione, il 25% nei 30-60 giorni prima e il restante 25% negli ultimi 60-120 giorni prima della misurazione

L’HbA1c riflette l’esposizione glicemica globale ed è quindi proporzionale al valore medio della glicemia nei 120 giorni precedenti, corrispondenti alla vita media dei globuli rossi. La percentuale di HbA1c non è invece in grado di dare indicazioni sulla variabilità glicemica, cioè sulle oscillazioni circadiane, spesso rapide, della glicemia. In altri termini, un determinato valore di HbA1c può essere espressione sia di glicemie abitualmente vicine aivalori medi, sia di ampie oscillazioni glicemiche intorno alla media, nella stessa giornata o in giornate diverse. Numerosi dati della letteratura indicano che l’ottimizzazione del compenso glicemico passa attraverso il controllo della glicemia circadiana e delle sue oscillazioni. l’ottimizzazione del compenso glicemico auspicherebbe un approccio terapeutico specifico, capace di controllare la glicemia in ogni momento della giornata piuttosto che un approccio capace di ottenere una buona media delle glicemie ma con ampie oscillazioni circadiane (Alberto De Micheli, G It Diabetol Metab 2007;27:227-239)

La retinopatia è rara nei primi 2-3 anni dalla diagnosi nei pazienti con diabete tipo 1, mentre nei pazienti con diabete tipo 2, una proporzione consistente (fino a circa il 30%) presenta retinopatia già al momento della diagnosi. Questo fatto è legato alla presenza, in quest'ultimi, di iperglicemia già molto tempo prima della diagnosi. Da qui l’importanza di una diagnosi precoce di diabete.

Benefici del decremento ponderale Il decremento ponderale è molto difficile da ottenere e mantenere nei diabetici,[i],[ii] ed esistono pochi dati che dimostrino che restrizione calorica, aumento dell'esercizio fisico e decremento ponderale possano ridurre gli eventi clinici dipendenti dalla arteriosclerosi nei diabetici; data la difficoltà nella esecuzione di studi adeguatamente controllati, sono disponibili prevalentemente osservazioni longitudinali. Il decremento ponderale nel primo anno dopo la diagnosi riduce la mortalità cardiovascolare nei diabetici[iii]: in media il decremento di 1 kg aumenta la aspettativa di vita di 3- 4 mesi, cosicché il decremento ponderale di 10 kg in un obeso azzera la riduzione della aspettativa di vita legata all’obesità. Nella coorte europea del WHO Multinational Study of Vascular Disese in Diabetes il decremento ponderale in pazienti con iniziale BMI  29 riduce a 0.84 il rischio relativo di mortalità[iv]. Nello studio prospettico di Malmö[v],[vi] in diabetici neodiagnosticati ed in ipoglicotolleranti la mortalità totale dei soggetti con un decremento ponderale da 2 a 3.3 kg si è ridotta al 3.2% (analogo al 3.7% della popolazione generale), indipendentemente dalla riduzione di altri fattori di rischio, mentre la mortalità nei non dimagriti è stata del 11.9% Con il decremento ponderale (anche lieve 5- 9 kg) migliorano molti fattori di rischio arteriosclerotico[vii]: ipertensione, distribuzione del grasso corporeo[viii], iperglicemia, trigliceridi, colesterolo LDL, colesterolo HDL, sensibilità all'insulina ed iperinsulinismo[ix], PAI- 1[x]. La restrizione calorica produce gli stessi effetti anche quando non determina adeguato decremento ponderale[xi] . Benefici dell’esercizio fisico. E’ noto che l'esercizio fisico nei diabetici aumenta metabolismo aerobico, migliora la sensibilità alla insulina, riduce le fluttuazioni glicemiche e migliora l’equilibrio glicemico, favorisce il decremento ponderale e la riduzione dell'obesità addominale, migliora il profilo lipidico, riduce la pressione arteriosa, aumenta la fibrinolisi, aumenta il flusso vasale e migliora l’elasticità dei vasi[xii], [xiii], [xiv]. Nella popolazione generale l'attività fisica riduce il rischio di cardiopatia coronarica del 35- 55 %[xv], [xvi]. In particolare, secondo un recente studio prospettico di 10 anni, nei maschi di età  65 anni camminare o andare in bicicletta per almeno 20 minuti a giorni alterni è associato con ridotta mortalità cardiovascolare [R.R. 0.69 (I.C. 0.50- 0.88)] e ridotta mortalità per tutte le cause [R.R. 0.71 (IC 0.58- 0.88)] [xvii]. Nel diabete di tipo 1 la attività fisica regolare (dispendio energetico 2000 Kcal /settimana) è associato con riduzione della mortalità totale e delle complicanze del diabete[xviii]. In sintesi: Il controllo del sovrappeso corporeo, la composizione qualitativa della dieta e lo svolgimento di un regolare esercizio fisico riducono nei pazienti diabetici i fattori di rischio cardiovascolare 32, 37, 38, 39 e la mortalità cardiovascolare 28, 29, 30, 31 (Evidenza di livello 3) [i] Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: a 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996; 124: 136-45. [ii] Wing RR. Weight Loss in the Management of Type 2 Diabetes in: Gerstein HC and Haynes RB (Eds) Evidence- Based Diabetes Care. Hamilton . London: BC Decker Inc; 2001. pagg. 252- 276 [iii] Lean ME, Powrie JK, Anderson AS, Garthwaite PH. Obesity, weight loss and prognosis in type 2 diabetes. Diabet Med 1990; 7: 228-33 [iv] Chaturvedi N, Fuller JH. Mortality risk by body weight and weight change in people with NIDDM. The WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetes Care. 1995 ; 18: 766-74. [v] Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia. 1991; 34: 891-8. [vi] Eriksson KF, Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia. 1998; 41: 1010-6 [vii] Wing RR, Koeske R, Epstein LH, Nowalk MP, Gooding W, Becker D. Long-term effects of modest weight loss in type II diabetic patients. Arch Intern Med. 1987; 147: 1749-53. [viii] Maggio CA, Pi-Sunyer FX. The prevention and treatment of obesity: application to type 2 diabetes. Technical Review Diabetes Care 1997; 20:1744- 1766 [ix] Mann JI. The role of nutritional modifications in the prevention of macrovascular complications of diabetes. Diabetes. 1997; 46 Suppl 2: S125-30. [x] Charles MA, Morange P, Eschwege E, Andre P, Vague P, Juhan-Vague I. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity. Diabetes Care. 1998 ; 21:1967-72. [xi] Wing RR, Blair EH, Bononi P, Marcus MD, Watanabe R, Bergman RN. Caloric restriction per se is a significant factor in improvements in glycemic control and insulin sensitivity during weight loss in obese NIDDM patients. Diabetes Care. 1994; 17: 30- 6 [xii] Schneider SH, Ruderman NB: Exercise and NIDDM (Technical Review). Diabetes Care 1990; 13:785–789, [xiii] Wasserman DH, Zinman B: Exercise in individuals with IDDM (Technical Review). Diabetes Care 1994; 17:924–937. [xiv] Physical Activity/Exercise and Diabetes Mellitus Diabetes Care 2003 26: 73-77. [xv] Lakka TA, Venalainen JM, Rauramaa R, Salonen R, Tuomilehto J, Salonen JT. Relation of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness to the risk of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1994 ; 330: 1549-54. [xvi] Manson JE, Nathan DM, Krolewski AS, Stampfer MJ, Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of exercise and incidence of diabetes among US male physicians. JAMA. 1992; 268 : 63-7. [xvii] Bijnen FC, Caspersen CJ, Feskens EJ, Saris WH, Mosterd WL, Kromhout D. Related Articles, Links Physical activity and 10-year mortality from cardiovascular diseases and all causes: The Zutphen Elderly Study. Arch Intern Med. 1998; 158 : 1499-505 [xviii] Moy CS, Songer TJ, LaPorte RE, Dorman JS, Kriska AM, Orchard TJ, Becker DJ, Drash AL. Insulin-dependent diabetes mellitus, physical activity, and death. Am J Epidemiol. 1993; 137: 74-81.

Lo UKPDS ha mostrato che ridurre l’emoglobina glicata da 8 a 7% determina una riduzione significativa dell’incidenza e deklla progressione delle complicanze microvascolari.

Al termine del periodo di follow-up, compare, nel gruppo inizialmente randomizzato a terapia intensiva con sulfaniluree o insulina, una riduzione significativa dell’incidenza di infarto e dalla mortalità, che non era evidente alla fine del periodo di trattamento randomizzato.

Nessuna riduzione statist significativa per quanto riguard l’outcome primario

Si è osservata una riduzione statist. Significativa di morti per cause cardiovascolari, ictus e IMA nel gruppo a trattamento intensivo a partire dal V anno di follow-up.

Vi è un trend non significativo nella riduzione degli eventi cardiovascolari tot.

Figura 1.1

Figura 1.2

Figura 1.3

RCV Diabete

La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La sfida Terapie attuali non ideali Aumentare l’insulino- sensibilità Compliance del paziente con le terapie multiple Preservare la funzione beta-cellulare Mantenere il compenso glicemico a lungo termine “La sfida” Mirare al FPG e PPG Prevenire/ritardare le complicanze microvascolari Prevenire/ritardare le complicanze macrovascolari

RISCHIO CARDIOVASCOLARE PROBABILITA’ PER UN INDIVIDUO DI SVILUPPARE UNA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE (MORTE CARDIOVASCOLARE, ICTUS NON MORTALE, INFARTO MIOCARDICO NON MORTALE) IN UN DETERMINATO ARCO DI TEMPO (CONVENZIONALMENTE DIECI ANNI)

Specifiche condizioni in grado di aumentare la probabilità che si verifichi un determinato evento (malattia) COSA SI INTENDE PER FATTORI DI RISCHIO ?

DIMENSIONI DEL PROBLEMA * LE MALATTIE VASCOLARI SONO LA PRIMA CAUSA DI MORTE LE CARDIOPATIE SONO LA PRIMA CAUSA DI MORTE PREMATURA LO STROKE E’ LA PRIMA CAUSA DI DISABILITA’ PERMANENTE I COSTI ECONOMICI SONO INCALCOLABILI * LA MAGGIOR PARTE DEI SOGGETTI A RISCHIO NON E’ RICONOSCIUTA O TRATTATA

Costi socio-sanitari Nel 2002: la CVD ha contribuito approssimativamente ad un terzo dei decessi nel mondo (17 milioni) l’80% degli eventi colpisce i paesi con basso o intermedio prodotto interno lordo Entro 2020: CHD ed ictus ischemico diventeranno la prima causa di morte e di invalidità nel mondo la mortalità per CVD aumenterà a più di 20 milioni I costi socio-sanitari per la CVD sono elevati e prolungati nel tempo International Cardiovascular Disease Statistics 2005; AHA.

Probabilità, osservata o calcolata, di un evento cardiovascolare, fatale o non fatale, in un soggetto o in una popolazione in studio Last JM.- "A Dictionary of Epidemiology" Third Edition – Oxford University Press 1995 Rischio Assoluto

Il rapporto fra il rischio di un evento cardiovascolare, fatale o non fatale, negli esposti rispetto ai non esposti incidenza negli esposti RR = -------------------- incidenza nei non esposti Rischio Relativo

Calcolo Viene calcolato come probabilità assoluta di eventi, fatali o non-fatali, nei 10 anni successivi alla valutazione Strumento Algoritmi di Rischio Le Carte del Rischio Cardiovascolare Rischio Cardiovascolare Globale

Fattori associati ad aumento del Rischio CV Stili di Vita Dieta Ipercalorica o ricca in Acidi grassi Saturi e Colesterolo Fumo Consumo eccessivo di Alcol Sedentarietà FRC Modificabili Ipertensione Arteriosa Elevato LDL-Colesterolo Ridotto HDL-Colesterolo Elevati Trigliceridi Iperglicemia/Diabete Obesità Fattori Trombogenici FRC Non Modificabili Età Sesso Storia familiare di CHD o altra malattia aterosclerotica precoce (maschi<55 a, femmine<65 ) Anamnesi positiva per CHD o altra malattia aterosclerotica

Prevalenza dei Fattori di Rischio in Italia (Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare)

Fattori di rischio multipli per l’aterotrombosi Manifestazioni aterotrombotiche (IM, ictus, morte vascolare) Condizioni sistemiche Ipertensione Iperlipidemia Diabete Condizioni di ipercoagulabilità Omocisteinemia Tratti genetici Sesso PlA2 Adattato da Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.

Proiezioni globali dell’epidemia diabetica: 2003-2025 (milioni) Zimmet P, Comunicazione Orale, October 2004) 10.4 19.7 88% Nord America America Centrale e Sud America Africa Europa Mondo 2003=189 milioni 2025=446 milioni Aumento del 135% Asia Oceania 25.0 39.7 59% 38.2 46.2 18% 13.6 36.9 198% 81.8 196.1 121% 1.1 1.7 59%

Diabete mellito JAMA 287, 2569, 2002 Iperglicemia Eccesso di acidi grassi liberi Insulino-resistenza Stress ossidativo Attivazione della protein-chinasi C Attivazione dei recettori per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) Endotelio Infiammazione Rilascio di chemochine Rilascio di citochine Espressione di molecole di adesione cellulare Vasocostrizione Ipertensione Crescita delle cellule della muscolatura liscia dei vasi Trombosi Ipercoagulabilità Attivazione piastrinica Diminuita fibrinolisi Aterogenesi ¯ Ossido nitrico ­ Attivazione di NF-B Angiotensina II Attivazione dell’attivatore della proteina-1 ¯ Ossido nitrico ­ Fattore tissutale Inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno ¯ Prostaciclina ¯ Ossido nitrico ­ Endotelina-1 ­ Angiotensina II

Studio Steno-2: percentuale di pazienti, per gruppo di trattamento, che ha raggiunto gli obiettivi di trattamento intensivo in una media di 7,8 anni NEJM 348, 383, 2003 Emoglobina glicata <6,5% 0 80 Pazienti (%) Colesterolo <175 mg/dL Trigliceridi <150 mg/dL PAD <80 mmHg 70 60 50 40 30 20 10 PAS <130 mmHg p=0,06 p<0,001 p=0,19 p=0,001 p=0,21

Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11 Mortalità in pazienti con diabete Cause di morte

Complicanze nel diabete di tipo 2 Kendall DM. Am J Manag Care 2001; 7: S327-S343 Retinopatia diabetica Malattia macrovascolare Rischio relativo Rispetto a popolazione generale 0 1 2 3 4 -15 -10 -5 5 10 15 0 -20 20 5 6 Anni di diabete Neuropatia microalbuminurica

1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: 1–11. 2. The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11: 309–317. Diabete mellito di tipo 2 L’impatto della microangiopatia al momento della diagnosi

Variabilità glicemica (SD) e HbA1c in due pazienti: A): Hb A1c = 6.6% SD = 20 mg/dl B): HB A1c = 6.7% SD = 61 mg/dl R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003

Microalbuminuria La presenza di microalbuminuria nel diabete di tipo 2 raddoppia la mortalità totale e la morbilità e mortalità cardiovascolare (Metanalisi. Dinneen SF, Gerstein HC. Arch Intern Med 1997;157:1413) In 4.5 anni di follow up sono andati incontro a infarto del miocardio, ictus cerebri o morte cardiovascolare il 28.6% dei diabetici microalbuminurici e soltanto il 15.5% dei diabetici non microalbuminurici (HOPE: Lancet 2000; 255:253)

Eseguire annualmente il test di screening della microalbuminuria nei diabetici di tipo 1 con durata del diabete superiore a 5 anni in tutti i pazienti con diabete tipo 2 fin dalla diagnosi Nefropatia diabetica: Screening della microalbuminuria American Diabetes Associations. Diabetic Nephropathy (Position Statement). Diabetes Care 27 (suppl. 1): S79, 2004

Nei pazienti con diabete tipo 2, ipertensione e normoalbuminuria gli ACE-inibitori riducono il rischio di sviluppare microalbuminuria. (Livello della prova I, Forza della Raccomandazione A) • Nei pazienti con diabete tipo 2, normotesi e microalbuminurici, gli ACE-inibitori riducono il rischio cardiovascolare. (Livello della prova I, Forza della Raccomandazione A) • Nei pazienti con diabete tipo 2, ipertensione e microalbuminuria gli ACE-inibitori e gli ARB rallentano la progressione a macroalbuminuria. (Livello della prova I, Forza della Raccomandazione A) • Nei pazienti con diabete tipo 2, ipertensione, macroalbuminuria e insufficienza renale (creatininemia >1,5 mg/dl), gli ARB rallentano la progressione della nefropatia. (Livello della prova I, Forza della Raccomandazione A) • Se una delle due classi non è tollerata dovrebbe essere sostituita con l’altra.

L’utilizzo delle biguanidi è sconsigliato in: Nefropatie e/o in tutte quelle condizioni dove il valore di creatinina ematica è > 1.3 mg/dl La ridotta funzionalità renale potrebbe indurre un accumulo del farmaco a livello ematico con incremento del rischio di sviluppare una acidosi lattica

Il principale effetto collaterale delle sulfaniluree è l’ipoglicemia la cui frequenza è correlata alla potenza e alla durata d’azione della sulfanilurea, nonché ad altri fattori quali l’età del paziente (più è anziano e più è frequente), alla funzionalità epatica e renale e all’interazione con altri farmaci La ridotta funzionalità renale potrebbe favorirne l’accumulo e di conseguenza il rischio di fenomeni ipoglicemici Una delle controindicazioni all’utilizzo delle sulfaniluree è la ridotta funzionalità renale , anche se a differenza delle biguanidi non esiste un cut-off di creatinina così rigoroso. Le Meglitinidi Hanno una eliminazione prevalentemente epatica , l’8% a livello renale, per tale motivo sono farmaci indicati in pazienti con ridotta funzionalità renale Sulfaniluree e funzionalità renale

Fundus Oculi I pazienti con diabete tipo 2 dovrebbero avere una prima valutazione del fundus oculi in dilatazione, eseguita da un oculista o da un operatore addestrato,subito dopo la diagnosi di diabete. (Level B) (ADA position Statement; Diabetes Care 2003, 26: S99)

I pazienti con diabete tipo 2 dovrebbero avere una prima valutazione del fundus oculi in dilatazione, eseguita da un oculista o da un operatore addestrato,subito dopo la diagnosi di diabete. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B) I successivi esami, in entrambi i tipi di diabete, dovrebbero essere ripetuti almeno ogni due anni da un oculista o da un operatore addestrato specializzati ed esperti nel diagnosticare la presenza di retinopatia diabetica e capaci di curarne la gestione. Una valutazione meno frequente può essere presa in considerazione su indicazione di un oculista. Se la retinopatia è in progressione, l’esame dovrà essere effettuato più frequentemente. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B) Le donne diabetiche che pianificano una gravidanza dovrebbero essere sottoposte a un esame completo dell’occhio ed essere informate sui rischi dello sviluppo o della progressione della retinopatia diabetica. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione B)

La diagnosi di disfunzione erettile (DE) equivale al riscontro di disfunzione endoteliale e quindi implica un forte rischio di complicanze aterosclerotiche. Ciò comporta la necessità di un approfondimento diagnostico cardiovascolare. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Lo screening, da effettuare periodicamente, consiste esclusivamente nel porre la domanda: “Negli ultimi sei mesi ha notato modifiche rilevanti nei rapportisessuali?”. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) La risposta positiva impone di instaurare un percorso diagnostico composto da: – International Index of Erectile Function – anamnesi – obiettività – esami di laboratorio (testosterone, prolattina, TSH, PSA). – Una valutazione dei test vegetativi cardiovascolari può essere utile. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

1. Wingard DL, et al. Diabetes Care 1993; 16: 1022–1025. 2. UKPDS Group. Diabetes Res 1990; 13: 1–11. Diabete mellito di tipo 2 alla diagnosi L’impatto sul sistema cardiovascolare

Piede diabetico È necessario prestare particolare attenzione ai soggetti anziani (età >70 anni), specialmente se vivono soli, se hanno una lunga durata di malattia, problemi visivi ed economici, in quanto a maggior rischio di lesioni al piede.(Livello della prova III,Forza della raccomandazione B) La visita del piede deve quindi includere anche lo screening per la vasculopatia periferica basato sull’anamnesi e sull’esame clinico dei polsi del piede. I pazienti con neuropatia possono presentare vasculopatia agli arti inferiori asintomatica, rendendo quindi necessario il ricorso ad approfondimenti diagnostici.

Nei diabetici con malattia cardiovascolare e fattori multipli di rischio cardiovascolare non correggibili, valori di colesterolo-LDL <70 mg/dl possono rappresentare un obiettivo terapeutico (Livello di prova VI, Forza della raccomandazione B) Ulteriore obiettivi della terapia sono il raggiungimento di valori plasmatici di trigliceridi <150 mg/dl e di colesterolo HDL >40 mg/dl nell’uomo e >50 mg/dl nella donna. (Livello di prova III, Forza della raccomandazione B) Nei diabetici con ipertrigliceridemia, in prevenzione primaria e con valori ottimali di colesterolo LDL la terapia con fibrati può essere presa in considera - zione (Livello di prova II, Forza della raccomandazioneB)

Obesità addominale Pressione arteriosa non normale Trigliceridemia aumentata Bassi livelli di HDL-Colesterolo Glicemia a digiuno alterata  Coagulabilità  Piccole e dense LDL Disfunzione endoteliale Vasculopatia (hsCRP) SINDROME METABOLICA E RISCHIO CV

Obesità intra-addominale (viscerale) Retro TA Viscerale TA Sottocutaneo Fronte La caratteristica peculiare dell’insulino-resistenza!

Effetti della Iperinsulinemia nei diversi organi Organi relativamente privi di insulino-resistenza: Rene  aumentato riassorbimento del Na+ e del K+ con espansione della volemia e iperuricemia Sistema nervoso simpatico  iperattività adrenergica con aumento della frequenza cardiaca Fegato  elevata sintesi di TGL dai FFA con incremento delle VLDL e steatosi non alcoolica Gonade femminile  iperandrogenismo

Misurazione circonferenza addome Da: Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an AHA/NHLBI scientific statement: Executive summary. Circulation 2005;112;285-290.

Standard Italiani

DM2 Variabilità fra i Centri Anche dopo aver aggiustato per i potenziali fattori di confondimento, permane una sostanziale variabilità fra i centri. HbA1c PAS PAD Col-tot Triglic. LDL-C HDL-C BMI

Changing Systems, Changing Lives: Improving the Quality of Diabetes Care Samuel L. Abbate, Diabetes Spectrum Volume 17, Number 2, 2004 La conoscenza degli standards non si traduce automaticamente in azioni “migliori ”; la competenza individuale è resa operativa da un sistema capace.

LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO La determinazione del rischio cardiovascolare globale è consigliabile sia effettuata annualmente in tutte le persone con diabete a partire dal momento della diagnosi della malattia. L’uso dell’algoritmo per la determinazione del rischio cardiovascolare globale dell’Istituto Superiore di Sanità offre il vantaggio di essere riferito alla popolazione italiana, pur non prendendo in considerazione la durata della malattia diabetica e il grado di compenso glicemico ottenuto. I diabetici con malattia cardiovascolare in atto o con livelli elevati dei fattori di rischio devono essere sottoposti ad idoneo trattamento fino al raggiungimento dei valori ottimali di tutti i valori alterati Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Le persone affette da diabete o da alterata tolleranza glucidica devono ricevere da un dietista, preferibilmente inserito nel team diabetologico e con formazione in ambito diabetologico, una terapia medica nutrizionale individualizzata al fine di raggiungere gli obiettivi terapeutici La consulenza nutrizionale deve tenere in considerazione le esigenze personali e la disponibilità al cambiamento delle persone con alterata tolleranza glicidica o diabete mellito Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Dieta ed esercizio fisico - un ruolo chiave nella gestione terapeutica del diabete mellito di tipo 2 1. Williams KV, et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121–129. 4. Kelley DE, et al. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1287–1293. 2. Henry RR, et al. Diabetes 1986; 35: 990–998. 5. Storlien LH, et al. World Rev Nutr Diet 2001; 90: 26–43. 3. Maggio CA, et al. Diabetes Care 1997; 20: 1744–1766. 6. Duncan GE, et al. Diabetes Care 2003; 26: 557–562. Insulino- resistenza Dieta ed esercizio fisico Grazie a una restrizione calorica, l’insulino-sensibilità migliora nell’arco di pochi giorni4 L’attività fisica migliora l’insulino-sensibilità, indipendentemente dall’eventuale associazione a calo ponderale5,6 Riduzione della glicemia2,3 Riduzione dei valori di pressione arteriosa3 Miglioramento del profilo lipidico3

Risultati ottenibili con misure igienico- dietetiche Benefici del decremento ponderale (2- 9 kg) Riduzione dei fattori di rischio: Riduzione p.a.: 5- 20 mm Hg/ 10 kg Riduzione colesterolo LDL 10- 15% Riduzione della mortalità totale (16- 65%) (Chaturvedi 1995, Eriksson 1998) Benefici della cessazione del fumo Nel post infarto: O.R. mortalità 0.54 (0.46- 0.62) (Wilson 2000) Benefici dell’esercizio fisico moderato (20’- 30’ al dì o a gg alterni) Riduzione dei fattori di rischio: Aumento HDL Riduzione p.a. Riduzione insulino- resistenza Riduzione della patologia coronarica del 35-55% (Manson 1992, Lakka 1994) Riduzione della mortalità cv (31%) e totale (29%) (Bijnen 1998) Benefici della dieta iposodica: Riduzione p.a. 8.9/ 4.5 mm Hg (Sacks FM, NEJM 2001)

Il calo ponderale è raccomandato in tutti gli adulti in sovrappeso corporeo (BMI 25,0-29,9 kg/m2) od obesi (>30,0 kg/m2) L’approccio principale per ottenere il calo ponderale è la modificazione dello stile di vita, che include una riduzione dell’apporto calorico e un aumento dell’attività fisica. Una moderata riduzione dell’apporto calorico (300-500 kcal/die) più un modesto incremento del dispendio energetico (200-300 kcal/die) permettono una lenta ma progressiva riduzione del peso (0,45- 0,90 kg/settimana) Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Type 2 diabetes 1.13 (1.06 – 1.20)

SULFANILUREA/INSULINA Infarto miocardico Morte da tutte le cause

ADVANCE: Treatment Effect on Primary Macrovascular Outcome Morte CV, ictus e IMA Incidenza cumulativa (%) Follow-up (mesi) 25 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR 0.94 (0.84-1.06) P = 0.32 Standard control Intensive control ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.

ACCORD: Raggiungimento dell’outcome primario 25 0 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 Standard therapy Intensive therapy Pazienti con eventi (%) Tempo (anni) HR 0.90 (0.78-1.04) P = 0.16 2.29%/annuo 2.11%/annuo ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. Morte CV, ictus e IMA

VADT Primary Outcome Hazard Ratio & CL 0.868 (0.728, 1.036) p=0.12 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Pazienti liberi da eventi CV Follow-up (anni) http://www.diabetesconnect.org/storetemplate/Webcast_list.aspx?ses=874

4 5 6 7 8 9 10 HbA1c Rischio cardiovascolare UKPDS 7.0 vs 7.9 PROACTIVE 7.0 vs 7.6 ACCORD 7.5 vs 6.4 ADVANCE 7.3 vs 6.5 VADT 8.4 vs 6.9

4 5 6 7 8 9 10 HbA1c Rischio di infarto del miocardio UKPDS 7.0 vs 7.9 PROACTIVE 7.0 vs 7.6 ACCORD 7.5 vs 6.4 ADVANCE 7.3 vs 6.5 VADT 8.4 vs 6.9

4 5 6 7 8 9 10 HbA1c Rischio di morte cardiovascolare UKPDS 7.0 vs 7.9 PROACTIVE 7.0 vs 7.6 ACCORD 7.5 vs 6.4 ADVANCE 7.3 vs 6.5 VADT 8.4 vs 6.9

ACCORD

Obiettivi glicemici Perseguire lo stretto controllo della glicemia al fine di ridurre il rischio di complicanze croniche. Il trattamento del diabete deve essere tempestivamente adattato in ogni paziente fino ad ottenere valori di glicemia vicini alla normalità e di HbA1c stabilmente inferiori a 7% , valori che consentono di prevenire l’incidenza e la progressione delle complicanze micro- e macrovascolari. Obiettivi di compenso glicemico più stringenti (HbA1c <6%) possono essere presi in considerazione per singoli pazienti. Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti possono essere presi in considerazione nei bambini piccoli e nei pazienti con episodi di ipoglicemia grave, ridotta aspettativa di vita o comorbilità. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Sulfonylureas Repaglinide Liver Metformin Rosiglitazone Pioglitazone Pancreas Acarbose Miglitol Gut Muscle Rosiglitazone Pioglitazone Metformin  Hyperglycemia Adipose tissue  Glucose uptake  FFA output Rosiglitazone Pioglitazone  Insulin secretion  Glucose absorption  Hepatic glucose output Glucose uptake Oral Therapy for Type 2 Diabetes Target Sites of Action

Terapia di associazione “personalizzata” del vostro paziente

Ipertensione: monitoraggio La pressione arteriosa deve essere misurata ad ogni visita. Valori di pressione sistolica 130 mm Hg o diastolica 80 mm Hg devono essere confermati in un giorno differente nell’arco di un mese. La pressione arteriosa deve essere misurata ogni tre mesi nei pazienti in trattamento antiipertensivo ed ogni 4-8 settimane durante la fase di ricerca della dose efficace sino al raggiungimento degli obiettivi terapeutici. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Ipertensione: obiettivi Il trattamento anti-ipertensivo nei pazienti con diabete ha come obiettivo il raggiungimento di valori di pressione sistolica <130 mmHg. Il trattamento anti-ipertensivo nei pazienti con diabete ha come obiettivo il raggiungimento di valori di pressione diastolica <80 mmHg. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

I pazienti con nefropatia diabetica (riduzione del filtrato stimato o micro/macroalbuminuria) devono essere trattati con ACE-inibitori o ARB, a eccezione che in gravidanza. In assenza di comorbilità, la terapia farmacologica iniziale per i pazienti con una pressione >140/90 mmHg deve essere attuata con una classe di farmaci in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari nel paziente diabetico (ACE-inibitori, ARB, diuretici, calcioantagonisti e beta-bloccanti). Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Gli alfa-litici non sono raccomandati come farmaci di prima linea per il trattamento dell’ipertensione nel diabete. Per raggiungere gli obiettivi pressori è spesso necessaria una terapia d’associazione (due o più agenti a dosi adeguate). Se si utilizzano ACE-inibitore, ARB o diuretici è necessario controllare la funzione renale e i livelli sierici di potassio 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento o dopo un aumento di dosaggio e poi a scadenza annuale o più ravvicinata in pazienti con funzione renale ridotta. Nelle persone ipertese anziane i valori pressori devono essere ridotti gradualmente al fine di evitare complicanze. La misurazione della pressione arteriosa in ortostatismo deve essere effettuata nelle persone con diabete e ipertensione quando clinicamente indicata. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Dislipidemia: razionale del trattamento La terapia ipolipemizzante si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio cardiovascolare (IMA fatale e non fatale e rivascolarizzazione coronarica) nei diabetici tipo 2 in prevenzione primaria e secondaria. Il colesterolo LDL deve essere considerato l’obiettivo primario della terapia . Le statine sono i farmaci di prima scelta per la prevenzione della malattia cardiovascolare. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Dislipidemia: obiettivi In diabetici di età < 40 anni e nessun fattore aggiuntivo di rischio cardiovascolare, la terapia con statine in aggiunta alle variazioni dello stile di vita sono indicati per valori di colesterolo-LDL >130 mg/dl. L’obiettivo terapeutico è il raggiungimento di valori di colesterolo-LDL <100 mg/dl. Ulteriore obiettivi della terapia sono il raggiungimento di valori plasmatici di trigliceridi< 150 mg/dl e di colesterolo-HDL>40 mg/dl nell’uomo e >50 mg/dl nella donna. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Terapia antiaggregante: raccomandazioni e dubbi La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico è indicata nei diabetici di tipo 2 di età superiore a 40 anni o con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, fumo di sigaretta, dislipidemia, familiarità per eventi cardiovascolari, microalbuminuria). A fronte dei presupposti fisiopatologici a favore dell’impiego dell’ASA nella popolazione diabetica, i trial di intervento hanno prodotto risultati di non univoca interpretazione Quale possibile spiegazione della minore efficacia dell’ASA nei diabetici viene ipotizzata una più frequente resistenza all’azione dell’aspirina rispetto ai non diabetici (20% in alcuni studi). Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Raccomandazioni Gli operatori sanitari devono consigliare a tutte le persone con diabete la sospensione del fumo di sigaretta. Il counseling alla sospensione del fumo, la terapia sostitutiva nicotinica o altre terapie farmacologiche possono essere considerate componenti terapeutiche della cura del diabete. Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2007,

Curare tutti i fattori di rischio